Wpływ treningu aerobowego na sprawność motoryczną i poznawczą w SM: badanie eksploracyjne ze strukturalnym i funkcjonalnym rezonansem magnetycznym

To badanie jest monocentrycznym, niefarmakologicznym, podłużnym, randomizowanym, ślepym, kontrolowanym badaniem.

Badani Badacze przebadają 40 praworęcznych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z wynikiem ≤6 w rozszerzonej skali niesprawności (EDSS) i wskazaniem do wykonania zabiegu fizjoterapeutycznego przez lekarza prowadzącego. Pacjenci będą rekrutowani z Oddziału Neurologii Szpitala San Raffaele. Zarejestrowanych zostanie również czterdziestu praworęcznych zdrowych osób (HC) dobranych pod względem płci i wieku. HC będzie rekrutowany spośród krewnych pacjentów lub znajomych personelu badawczego. Rejestracja HC ma kluczowe znaczenie dla określenia, czy zmiany po leczeniu obserwowane u pacjentów z SM są adaptacyjne czy nieprzystosowawcze oraz do oszacowania wielkości tych zmian.

Osoby, które spełnią kryteria włączenia, zostaną następnie losowo przydzielone przez sekwencję generowaną przez komputer w celu ustalenia ich przydziału do grupy konwencjonalnej rehabilitacji ruchowej (grupa kontrolna) lub do treningu aerobowego (grupa eksperymentalna). Skomputeryzowane oprogramowanie do randomizacji wygeneruje osobiste kody w celu przydzielenia każdego pacjenta do ramienia leczenia. Kody te zostaną umieszczone w nieprzezroczystych kopertach i dostarczone pacjentowi przez operatora spoza badania.

W ten sposób uczestnicy zostaną podzieleni na 4 grupy po 20 przedmiotów w grupie:

1. Grupa eksperymentalna HC: trening aerobowy na bieżni o umiarkowanej intensywności;
2. Grupa kontrolna HC: trening mobilności biernej, rozciągania i równowagi;
3. Grupa eksperymentalna chorych na SM: trening aerobowy na bieżni o umiarkowanej intensywności;

4. Grupa kontrolna chorych na SM: trening mobilności biernej, rozciągania i równowagi.

   Kryteria włączenia (wszystkie)

   • Wiek: 18-65 lat;
   • mówiący w ojczystym języku włoskim;
   • Praworęczny;
   • Brak szczególnych zdolności motorycznych;
   • Brak dodatkowych chorób neurologicznych, psychiatrycznych, ortopedycznych lub reumatologicznych;
   • Widzenie normalne lub skorygowane do normalnego;
   • Brak przeciwwskazań do rezonansu magnetycznego;
   • Umiejętność zrozumienia celu badania i wyrażenia świadomej zgody podpisanej.

   W przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zostaną zastosowane następujące dodatkowe kryteria włączenia:

   • Pacjenci z rozpoznaniem SM;
   • EDSS ≤6,0;
   • Stabilne leczenie stwardnienia rozsianego od ≥1 miesiąca przed włączeniem do badania;
   • Bez nawrotów i sterydów od ≥3 miesięcy przed wizytą przesiewową;
   • Wskazanie do wykonania zabiegu fizjoterapeutycznego przez lekarza prowadzącego.

   Kryteria wyłączenia

   • Osoby, które regularnie przeprowadzają ustrukturyzowane szkolenia;
   • Pacjenci, którzy wykonywali zabieg fizjoterapeutyczny przez co najmniej 3 miesiące;
   • Jednoczesna terapia lekami przeciwdepresyjnymi, baklofenem, psychoaktywnymi i sterydami oraz objawowe leczenie zmęczenia;
   • Historia nadużywania alkoholu lub substancji;
   • Ciąża lub karmienie piersią.

   Ocena kliniczna i funkcjonalna Wszyscy uczestnicy zostaną poddani kwestionariuszowi przesiewowemu oraz ocenie kardiologicznej, w tym elektrokardiogramowi, a następnie stopniowanej próbie wysiłkowej w celu wykluczenia ewentualnych przeciwwskazań do włączenia do badania.

   Stopniowana próba wysiłkowa pozwoli na pomiar następujących parametrów:

   • szczytowe zużycie tlenu (VO2);
   • maksymalna moc;
   • tętno (izolacyjne i maksymalne);
   • wskaźnik postrzeganego wysiłku (skala oceny postrzeganego wysiłku Borga (RPE)).

   Osoby, które spełnią kryteria włączenia, zostaną losowo przydzielone do czterech wcześniej opisanych grup.

   Wszyscy uczestnicy zostaną poddani ocenie klinicznej, kardiologicznej, neuropsychologicznej i rezonansowi magnetycznemu w:

   • stan wyjściowy (przed rozpoczęciem leczenia rehabilitacyjnego) – T0,
   • Tydzień 4 - T1,
   • Tydzień 8 (koniec badania) - T2. Zaplanowano kontrolę kliniczną po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.

   W każdym punkcie czasowym pacjenci ze stwardnieniem rozsianym będą oceniani za pomocą następujących ocen:

   • Stopniowany test wysiłkowy;
   • Kompletna ocena neurologiczna przeprowadzona przez neurologa z definicją wyniku EDSS i MS Functional Composite (MSFC);
   • Ocena autonomii w codziennych czynnościach za pomocą „Pomiaru niezależności funkcjonalnej” (FIM);
   • Spastyczność, ocena zmodyfikowanej skali Ashwortha;
   • Zmęczenie, poprzez Zmodyfikowaną Skalę Wpływu Zmęczenia (MFIS);
   • Depresja, przy użyciu Inwentarza Depresji Becka II (BDI-II);
   • Postrzegana jakość życia, poprzez Skalę Jakości Życia Stwardnienia Rozsianego (MSQOL-54).

   HC zostanie oceniony za pomocą MSFC, MFIS i BDI-II. Wszyscy badani będą również oceniani pod kątem dodatkowych aspektów motorycznych za pomocą „6-minutowego testu marszu” i testu „Czas w górę i idź”. Na koniec uczestnicy zostaną poddani ocenie neuropsychologicznej przy użyciu krótkiej powtarzalnej baterii testów neuropsychologicznych, rozpiętości cyfr (do przodu i do tyłu) oraz krótkiego testu inteligencji.

   W tych samych punktach czasowych wszyscy badani wykonają skan MR przy użyciu skanera o mocy 3,0 Tesli, dostępnego w szpitalu San Raffaele. Pobrane zostaną następujące sekwencje MRI mózgu:

   1. Podwójne echo (DE) Turbo echo spinowe (SE);
   2. Szybkie echo pola 3D ważone T1;
   3. Pulsacyjne obrazowanie echa planarnego gradientu SE (EPI) z SENSE (współczynnik przyspieszenia = 2) i gradienty dyfuzji zastosowane w 35 niewspółliniowych kierunkach;
   4. funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI) w stanie spoczynku (RS);
   5. fMRI z aktywnym zadaniem poznawczym (zadanie Stroopa): za pomocą projektu związanego ze zdarzeniem zostaną zaproponowane różne rodzaje bodźców, tj. bodźce kongruentne, niespójne i neutralne. Uczestnicy zostaną poproszeni o odpowiedź na kolor atramentu za pomocą czterech przycisków (czerwony, zielony, żółty, niebieski) skrzynki odpowiedzi zgodnej z fMRI, która rejestruje czas reakcji i dokładność.

   Oceniający oceny kliniczne, neuropsychologiczne i MRI będą ślepi w odniesieniu do przydziału uczestników.

   Bezpieczeństwo Możliwe zmęczenie, duszność, ból kończyn dolnych. Osoby z ewentualnymi przeciwwskazaniami do wykonania treningu aerobowego (należące do klas ryzyka wg klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz American College of Sports Medicine) oraz wykonywania MR (np. klaustrofobia, rozruszniki serca, ciąża itp.) .) nie zostanie wpisany do badania. Wystąpienie działań niepożądanych będzie odnotowywane podczas każdej wizyty klinicznej lub sesji zabiegowej.

   Leczenie Dla każdego pacjenta leczenie będzie trwało 8 tygodni. Każdy zabieg będzie składał się z 35 minut treningu, podawanego 3 razy w tygodniu. Zarówno leczenie eksperymentalne, jak i kontrolne będzie prowadzone przez dwóch doświadczonych fizjoterapeutów (innych niż osoby zajmujące się oceną kliniczną i funkcjonalną). Osoby z grup eksperymentalnych (zarówno pacjenci, jak i HC) będą wykonywać na bieżni trening aerobowy o umiarkowanej intensywności (ustalony czas i zmienna intensywność). Trening będzie ustalany indywidualnie metodą bezpośrednią: podczas pierwszej sesji osoba będzie trenowana z intensywnością, która pozwoli uzyskać tętno (HR) odpowiadające 46-63% szczytowego VO2 zmierzonego podczas próby wysiłkowej; w kolejnych sesjach intensywność będzie rosła, aby utrzymać tę samą wartość HR, która będzie zawsze monitorowana. Zidentyfikowana intensywność treningu będzie utrzymywana przez 30 minut każdej sesji, poprzedzona i po kilku minutach rozgrzewki i rozluźnienia. Grupy kontrolne zarówno pacjentów, jak i HC przejdą konwencjonalny nietlenowy trening fizjoterapeutyczny, składający się z: 15 minut biernej mobilizacji kończyn górnych i dolnych oraz kręgosłupa, 5 minut rozciągania kończyn górnych i dolnych oraz 10 minut treningu równowagi .

   Czas trwania Okres leczenia każdego pacjenta wynosi 8 tygodni. Wizyty kontrolne odbędą się po 3 miesiącach od zakończenia kuracji.

   Analiza MRI Wszystkie anonimowe dane MRI zostaną zapisane na stacji roboczej Linux i zakodowane literami (A,B,C,D) zgodnie z grupą badawczą (aby zachować ślepotę). Cała obróbka zdjęć zostanie wykonana przez doświadczonego obserwatora, nieświadomego tożsamości badanych i rodzaju leczenia.

   Na początku badania zostaną zmierzone objętości zmian T2-zależnych (LV). Nowe zmiany widoczne w T2 podczas wizyty kontrolnej będą liczone.

   Na obrazach 3D T1 znormalizowana objętość mózgu, jak również znormalizowane objętości WM i GM zostaną określone ilościowo przy użyciu przekrojowej wersji oprogramowania Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). Podłużne zmiany objętości mózgu będą oceniane za pomocą podłużnej wersji oprogramowania Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Definicja wzorców zmian objętości GM Morfometria oparta na wokselach (VBM) z algorytmem rejestracji obrazu dyferencjalnego (DARTEL) zostanie zastosowana do określenia różnic objętości GM między różnymi podgrupami pacjentów i kontrolami na początku badania.

   Morfometria oparta na tensorach (TBM) zostanie zastosowana do mapowania podłużnych zmian regionalnych objętości GM w T1 i T2.

   Statystyki przestrzenne oparte na traktach (TBSS) zostaną wykorzystane do zdefiniowania wzorców nieprawidłowości mikrostrukturalnych WM na początku badania i ich zmian podczas obserwacji.

   Analiza danych fMRI Aktywne i RS fMRI dane zostaną wstępnie przetworzone przy użyciu SPM12. Aktywacje podczas zadania Stroopa zostaną oszacowane za pomocą SPM12. Niezależna Analiza Składowa (ICA) zostanie wykorzystana do dekompozycji danych RS fMRI na niezależne przestrzennie mapy i przebiegi czasowe, przy użyciu oprogramowania Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT).

   Analiza statystyczna Zmienne demograficzne, kliniczne, funkcjonalne i neuropsychologiczne, a także pomiary MRI na początku badania zostaną porównane przy użyciu odpowiednio modeli Chi-Square, testu t lub ANCOVA. Warunek rozkładu normalnego zostanie zweryfikowany za pomocą równań Kołmogorowa-Smirnowa i Shapiro-Wilka, a także wizualną oceną oszacowanej nieparametrycznej gęstości jądra i wykresu Q.

   Aby ocenić zmiany w czasie pomiarów klinicznych, średniej funkcjonalnej i Z-score fluktuacji RS, zostaną zastosowane podłużne modele liniowe przy użyciu projektu statystycznego, który uwzględnia powtarzane pomiary w kontekście modelu dwuwymiarowego. Korelacje u każdego pacjenta zostaną określone ilościowo za pomocą nieustrukturyzowanej macierzy korelacji.

   Zmienna zależna będzie wektorem oceny wszystkich uczestników w każdym punkcie czasowym (przed i po leczeniu).

   Biorąc pod uwagę dwie grupy pacjentów razem, efekty różnych terapii zostaną ocenione z uwzględnieniem interakcji krzyżowej „leczenie x czas” w modelu liniowym. Wartość p <0,05 będzie uważana za istotną statystycznie.

   Analizy statystyczne VBM, TBM i aktywnego zadania fMRI zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPM12 (analiza całego mózgu, p <0,05, błąd rodzinny [FWE], skorygowany o wielokrotne porównania).

   Różnice wokselowe średnich wartości dyfuzyjności i ułamkowej anizotropii między grupami leczonymi i kontrolnymi na początku badania oraz ich zmiany wewnątrz grupy podczas obserwacji zostaną przetestowane przy użyciu metody permutacji (program „Randomizuj” w ramach FSL) oraz testów t dla dwóch próbek i sparowanych odpowiednio (p<0,05 FWE).

   Analiza regresji liniowej (przy użyciu SPM12) zostanie wykorzystana do oceny korelacji między aktywacjami fMRI a danymi klinicznymi i neuropsychologicznymi.

   Obliczenie wielkości próby Biorąc pod uwagę eksploracyjny charakter projektu, wielkość próby badania została obliczona z uwzględnieniem jego wykonalności. Badanie potęgowe wykazało, że dla dwóch zmiennych ciągłych, przy n=40 badanych i błędzie typu I alfa=0,05, będziemy w stanie wykryć istotną korelację Pearsona co najmniej równą 0,48 z mocą 0,90 i standaryzowaną różnicą między zrównoważonymi grupy równe 0,8 z potęgą 0,90. Ponadto wielkość próby zaplanowana w tym projekcie jest zwykle uważana za odpowiednią do przeprowadzenia analizy fMRI.

   Względy etyczne i prawne Niniejsze badanie kliniczne zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami określonymi przez 18. Światowe Zgromadzenie Medyczne (Helsinki, 1964) i wszystkimi stosownymi poprawkami ustanowionymi przez Światowe Zgromadzenia Medyczne oraz Międzynarodową Radę ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Wytyczne dotyczące produktów farmaceutycznych do stosowania u ludzi (ICH) dotyczące dobrej praktyki klinicznej.

   Niniejsze badanie kliniczne zostanie przeprowadzone zgodnie ze wszystkimi międzynarodowymi przepisami ustawowymi i wykonawczymi oraz krajowymi przepisami i regulacjami kraju (krajów), w których przeprowadzane jest badanie kliniczne, a także wszelkimi obowiązującymi wytycznymi.