Efectos del entrenamiento aeróbico en el rendimiento motor y cognitivo en la EM: un estudio exploratorio con resonancia magnética estructural y funcional

Este estudio es un estudio monocéntrico, no farmacológico, longitudinal, aleatorizado, ciego y controlado.

Sujetos Los investigadores estudiarán a 40 pacientes diestros con EM con una puntuación ≤6 en la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) y una indicación para realizar un tratamiento de fisioterapia por parte del médico tratante. Los pacientes serán reclutados del Departamento de Neurología del Hospital San Raffaele. También se inscribirán cuarenta individuos sanos diestros (HC) del mismo sexo y edad. El HC será reclutado entre los familiares de los pacientes o conocidos del personal del estudio. La inscripción de HC es crucial para definir si los cambios posteriores al tratamiento observados en pacientes con EM son adaptativos o desadaptativos y para estimar la magnitud de estas alteraciones.

Los sujetos que satisfagan los criterios de inclusión serán luego aleatorizados a través de una secuencia generada por la computadora para determinar su asignación al grupo de terapia de rehabilitación motora convencional (grupo control) o al entrenamiento aeróbico (grupo experimental). El software de aleatorización computarizado generará códigos personales para asignar a cada paciente a un brazo de tratamiento. Estos códigos serán colocados en sobres opacos y entregados al paciente por un operador externo al estudio.

Así, los participantes se dividirán en 4 grupos de 20 sujetos por grupo:

1. Grupo experimental de HC: entrenamiento aeróbico en cinta rodante a intensidad moderada;
2. Grupo control de HC: entrenamiento de movilidad pasiva, estiramientos y equilibrio;
3. Grupo experimental de pacientes con EM: entrenamiento aeróbico en cinta rodante a intensidad moderada;

4. Grupo control de pacientes con EM: entrenamiento de movilidad pasiva, estiramiento y equilibrio.

   Criterios de inclusión (Todos)

   • Edad: 18-65 años;
   • Habla italiano nativo;
   • Diestro;
   • Sin habilidades motoras particulares;
   • Sin enfermedades neurológicas, psiquiátricas, ortopédicas o reumatológicas adicionales;
   • Visión normal o corregida a normal;
   • Sin contraindicaciones de resonancia magnética;
   • Capacidad para comprender el propósito del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado.

   Para los pacientes con EM, se aplicarán los siguientes criterios de inclusión adicionales:

   • Pacientes con diagnóstico de EM;
   • EDSS ≤6,0;
   • Tratamiento de EM estable desde ≥1 mes antes de la inscripción en el estudio;
   • Sin recaídas ni esteroides desde ≥3 meses antes de la visita de selección;
   • Indicación para realizar un tratamiento de fisioterapia por parte del médico tratante.

   Criterio de exclusión

   • Personas que realizan regularmente un entrenamiento estructurado;
   • Pacientes que realizaron un tratamiento de fisioterapia durante al menos 3 meses;
   • Terapia concomitante con fármacos antidepresivos, baclofeno, psicoactivos y esteroides, así como tratamiento sintomático de la fatiga;
   • Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias;
   • Embarazo o lactancia.

   Evaluación clínica y funcional Todos los sujetos se someterán a un cuestionario de cribado y una evaluación cardiológica, incluido un electrocardiograma, seguido de una prueba de esfuerzo graduada, con el fin de excluir posibles contraindicaciones para la inclusión en el estudio.

   La prueba de esfuerzo gradual permitirá medir los siguientes parámetros:

   • consumo máximo de oxígeno (VO2);
   • potencia máxima;
   • frecuencia cardíaca (isolaboral y máxima);
   • tasa de esfuerzo percibido (escala de Borg de calificación de esfuerzo percibido (RPE)).

   Los sujetos que satisfagan los criterios de inclusión se asignarán aleatoriamente a los cuatro grupos descritos anteriormente.

   Todo el sujeto será evaluado con evaluaciones clínicas, cardiológicas, neuropsicológicas y de resonancia magnética en:

   • línea de base (antes del inicio del tratamiento de rehabilitación) - T0,
   • Semana 4 - T1,
   • Semana 8 (fin del estudio) - T2. Se ha planificado un seguimiento clínico a los 3 meses de finalizar el tratamiento.

   En cada momento, los pacientes con EM serán evaluados con las siguientes evaluaciones:

   • prueba de ejercicio graduada;
   • Evaluación neurológica completa por un neurólogo con la definición de la puntuación EDSS y el MS Functional Composite (MSFC);
   • Evaluación de la autonomía en las actividades de la vida diaria, a través de la "Medida de Independencia Funcional" (FIM);
   • Espasticidad, evaluando la escala de Ashworth modificada;
   • Fatiga, a través de la Escala de Impacto de Fatiga Modificada (MFIS);
   • Depresión, utilizando el Inventario de Depresión de Beck II (BDI-II);
   • Calidad de vida percibida, a través de la Escala de Calidad de Vida de Esclerosis Múltiple (MSQOL-54).

   HC se evaluará con MSFC, MFIS y BDI-II. Todos los sujetos también serán evaluados en aspectos motores adicionales mediante la "prueba de caminata de 6 minutos" y la prueba "Time up and go". Finalmente, los participantes se someterán a una evaluación neuropsicológica, utilizando la Batería Breve Repetible de Pruebas Neuropsicológicas, el Rango de Dígitos (hacia adelante y hacia atrás) y la Prueba Breve de Inteligencia.

   En los mismos puntos de tiempo, todos los sujetos realizarán una resonancia magnética, utilizando un escáner de 3,0 Tesla, disponible en el Hospital San Raffaele. Se adquirirán las siguientes secuencias de resonancia magnética cerebral:

   1. eco de espín turbo (SE) de doble eco (DE);
   2. eco de campo rápido ponderado T1 3D;
   3. Imágenes planares de eco de gradiente de SE pulsado (EPI) con SENSE (factor de aceleración = 2) y gradientes de difusión aplicados en 35 direcciones no colineales;
   4. resonancia magnética funcional (fMRI) en estado de reposo (RS);
   5. fMRI con una tarea cognitiva activa (tarea de Stroop): utilizando un diseño relacionado con eventos, se propondrán diferentes tipos de estímulos, es decir, estímulos congruentes, incongruentes y neutrales. Se les pedirá a los participantes que respondan al color de la tinta a través de cuatro botones (rojo, verde, amarillo, azul) de un cuadro de respuesta compatible con fMRI, que registrará los tiempos de reacción y la precisión.

   Los evaluadores de las evaluaciones clínicas, neuropsicológicas y de resonancia magnética serán ciegos con respecto a la asignación de participantes.

   Seguridad Posible fatiga, disnea, dolor en los miembros inferiores. Sujetos con posibles contraindicaciones para la ejecución de un entrenamiento aeróbico (perteneciente a clases de riesgo según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del American College of Sports Medicine) y la ejecución de la RM (p. ej., claustrofobia, marcapasos, embarazo, etc. .) no se inscribirá en el estudio. La aparición de efectos secundarios se registrará en cada visita clínica o sesión de tratamiento.

   Tratamiento Para cada sujeto, el tratamiento tendrá una duración de 8 semanas. Cada tratamiento constará de 35 minutos de entrenamiento, administrados 3 veces por semana. Tanto el tratamiento experimental como el de control serán realizados por dos fisioterapeutas experimentados (diferentes a los involucrados en las evaluaciones clínicas y funcionales). Los sujetos de los grupos experimentales (tanto pacientes como HC) realizarán un entrenamiento aeróbico de intensidad moderada (tiempo fijo e intensidad variable) en cinta rodante. El entrenamiento se establecerá individualmente a través del método directo: durante la primera sesión, el sujeto se entrenará a una intensidad que obtenga la frecuencia cardíaca (FC) correspondiente al 46-63% del VO2 pico medido durante la prueba de esfuerzo; en sesiones posteriores se irá aumentando la intensidad para mantener la misma FC, que estará siempre monitorizada. La intensidad del entrenamiento identificado se mantendrá durante 30 minutos en cada sesión, precedida y seguida de unos minutos de calentamiento y enfriamiento. Los grupos control tanto de pacientes como de HC seguirán un entrenamiento de fisioterapia convencional no aeróbica, estructurado en: 15 minutos de movilización pasiva de miembros superiores e inferiores y columna, 5 minutos de estiramientos de miembros superiores e inferiores y 10 minutos de entrenamiento de equilibrio .

   Duración El período de tratamiento para cada paciente es de 8 semanas. Las visitas de seguimiento se realizarán a los 3 meses de finalizado el tratamiento.

   Análisis de IRM Todos los datos de IRM anónimos se guardarán en una estación de trabajo Linux y se codificarán con letras (A,B,C,D) según el grupo de estudio (para preservar la ceguera). Todo el posprocesamiento de imágenes será realizado por un observador experimentado que desconozca la identidad de los sujetos y el tipo de tratamiento.

   Al inicio del estudio, se medirán los volúmenes de lesión T2 (LV). Se contarán las nuevas lesiones visibles en T2 en el seguimiento.

   En imágenes 3D T1, el volumen cerebral normalizado, así como los volúmenes normalizados de WM y GM se cuantificarán utilizando la versión transversal del software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). Los cambios longitudinales de los volúmenes cerebrales se evaluarán con la versión longitudinal del software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Se aplicará la definición de los patrones de cambios de volumen de GM mediante el método de morfometría basada en vóxeles (VBM) con algoritmo de registro de imágenes difeomórficas (DARTEL) para determinar las diferencias de volúmenes de GM entre diferentes subgrupos de pacientes y controles al inicio del estudio.

   Se aplicará morfometría basada en tensores (TBM) para mapear las variaciones regionales longitudinales del volumen de GM en T1 y T2.

   Se utilizarán estadísticas espaciales basadas en tracto (TBSS) para definir los patrones de las anomalías microestructurales de WM al inicio y sus variaciones durante el seguimiento.

   Análisis de datos de fMRI Los datos de fMRI activos y RS se procesarán previamente con SPM12. Las activaciones durante la tarea Stroop se estimarán utilizando SPM12. Se utilizará un análisis de componentes independiente (ICA) para descomponer los datos RS fMRI en mapas espacialmente independientes y cursos de tiempo, utilizando el software Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT).

   Análisis estadístico Las variables demográficas, clínicas, funcionales y neuropsicológicas, así como las medidas de resonancia magnética al inicio del estudio, se compararán mediante modelos Chi-Square, t-test o ANCOVA, según corresponda. La condición de una distribución normal se verificará utilizando Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk, así como con la evaluación visual de la densidad Kernel no paramétrica estimada y Q-plot.

   Para evaluar los cambios a lo largo del tiempo de las medidas clínicas, funcional y Z-score promedio de las fluctuaciones RS, se aplicarán modelos lineales longitudinales utilizando un diseño estadístico que tenga en cuenta las medidas repetidas en el contexto de un modelo bivariado. Las correlaciones en cada paciente se cuantificarán con una matriz de correlaciones no estructurada.

   La variable dependiente será el vector de la evaluación de todos los participantes en cada momento (antes y después del tratamiento).

   Considerando los dos grupos de pacientes juntos, los efectos de diferentes tratamientos serán evaluados considerando la interacción cruzada "tratamiento x tiempo" en el modelo lineal. Un valor de p < 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

   Los análisis estadísticos de la tarea activa VBM, TBM y fMRI se realizarán utilizando el software SPM12 (análisis de cerebro completo, p <0.05, error familiar [FWE], corregido para comparaciones múltiples).

   Se probarán las diferencias de vóxel de la difusividad media y los valores de anisotropía fraccional entre los grupos de tratamiento y control al inicio del estudio, y sus cambios dentro del grupo en el seguimiento, utilizando un método de permutación (programa "Randomize" dentro de FSL) y pruebas t pareadas y de dos muestras , según corresponda (p<0,05 FWE).

   Se utilizará el análisis de regresión lineal (usando SPM12) para evaluar las correlaciones entre las activaciones de fMRI y los datos clínicos y neuropsicológicos.

   Cálculo del tamaño de la muestra Dado el carácter exploratorio del proyecto, el tamaño de la muestra del estudio se ha calculado teniendo en cuenta también su viabilidad. El estudio de potencia mostró que, para dos variables continuas, con n=40 sujetos y un error tipo I alfa= 0,05, podremos detectar una correlación significativa de Pearson al menos igual a 0,48 con una potencia de 0,90 y una diferencia estandarizada entre balanceada grupos igual a 0,8 con una potencia de 0,90. Además, el tamaño de muestra previsto en este proyecto suele considerarse adecuado para la realización de un análisis fMRI.

   Consideraciones éticas y reglamentarias Este estudio clínico se llevará a cabo de conformidad con los principios establecidos por la 18.ª Asamblea Médica Mundial (Helsinki, 1964) y todas las enmiendas aplicables establecidas por las Asambleas Médicas Mundiales y el Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Guías de Buenas Prácticas Clínicas de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH).

   Este estudio clínico se llevará a cabo de conformidad con todas las leyes y reglamentaciones internacionales, y las leyes y reglamentaciones nacionales del país o países en los que se realice el ensayo clínico, así como las directrices aplicables.