MS의 운동 및인지 성능에 대한 유산소 훈련 효과: 구조적 및 기능적 MRI를 사용한 탐색적 연구

이 연구는 단일 중심, 비약물, 종단, 무작위, 맹검, 통제 연구입니다.

피험자 조사관은 EDSS(확장 장애 상태 척도) 점수가 6 이하이고 치료 의사가 물리 치료를 수행해야 한다는 표시가 있는 오른손잡이 MS 환자 40명을 연구할 것입니다. San Raffaele 병원 신경과에서 환자를 모집합니다. 40명의 성별 및 연령이 일치하는 오른손잡이 건강한 개인(HC)도 등록됩니다. HC는 환자의 친척이나 연구 담당자의 지인 중에서 모집합니다. HC 등록은 MS 환자에서 관찰된 치료 후 변화가 적응형인지 부적응형인지 정의하고 이러한 변화의 크기를 추정하는 데 중요합니다.

포함 기준을 충족하는 피험자는 컴퓨터에서 생성된 시퀀스를 통해 무작위로 배정되어 기존 운동 재활 치료 그룹(대조 그룹) 또는 유산소 훈련(실험 그룹)에 할당됩니다. 전산화된 무작위화 소프트웨어는 개인 코드를 생성하여 모든 환자를 치료 부문에 할당합니다. 이 코드는 불투명한 봉투에 넣고 연구 외부의 조작자가 환자에게 전달합니다.

따라서 참가자는 그룹당 20명의 주제로 구성된 4개의 그룹으로 나뉩니다.

1. HC의 실험군: 트레드밀에 의한 중간 강도의 유산소 훈련;
2. HC의 대조군: 수동 이동성 훈련, 스트레칭 및 균형;
3. 실험군 MS 환자: 트레드밀에 의한 중간 강도의 유산소 훈련;

4. 다발성 경화증 환자의 대조군: 수동 이동성 훈련, 스트레칭 및 균형.

   포함 기준(전체)

   • 연령: 18-65세;
   • 네이티브 이탈리아어 말하기;
   • 오른 손잡이;
   • 특별한 운동 능력이 없습니다.
   • 추가적인 신경학적, 정신과적, 정형외과적 또는 류머티즘적 질병 없음;
   • 정상 또는 정상으로 교정된 시력;
   • MRI 금기 사항 없음;
   • 연구의 목적을 이해하고 서명된 동의서를 제공할 수 있는 능력.

   MS 환자의 경우 다음 추가 포함 기준이 적용됩니다.

   • MS 진단을 받은 환자;
   • EDSS ≤6.0;
   • 연구 등록 전 ≥1개월부터 안정적인 MS 치료;
   • 스크리닝 방문 전 ≥3개월부터 재발 및 스테로이드 부재;
   • 치료 의사가 물리 치료를 수행하라는 지시.

   제외 기준

   • 체계화된 교육을 정기적으로 수행하는 사람
   • 3개월 이상 물리치료를 받은 환자
   • 항우울제, 바클로펜, 향정신성 및 스테로이드 약물의 병용 요법 및 피로에 대한 대증 요법;
   • 알코올 또는 약물 남용 이력
   • 임신 또는 모유 수유.

   임상 및 기능 평가 모든 피험자는 연구에 포함될 수 있는 금기 사항을 배제하기 위해 선별 설문지와 심전도를 포함한 심장학적 평가를 받은 후 차등 운동 검사를 받게 됩니다.

   등급별 운동 테스트는 다음 매개변수를 측정할 수 있도록 허용합니다.

   • 최대 산소 소모량(VO2);
   • 최대 전력;
   • 심박수(isolabour 및 최대);
   • 인지된 노력의 비율(인지된 노력의 등급(RPE)의 Borg 척도).

   포함 기준을 충족하는 피험자는 이전에 설명한 네 그룹으로 무작위 배정됩니다.

   모든 피험자는 다음에서 임상, 심장학, 신경 심리학 및 MRI 평가로 평가됩니다.

   • 기준선(재활 치료 시작 전) - T0,
   • 4주 차 - T1,
   • 8주차(연구 종료) - T2. 임상적 후속 조치는 치료 종료 후 3개월 후에 계획되었습니다.

   각 시점에서 MS 환자는 다음 평가로 평가됩니다.

   • 단계별 운동 테스트;
   • EDSS 점수 및 MS 기능 복합(MSFC)의 정의에 따라 신경과 전문의의 완전한 신경학적 평가;
   • "기능적 독립 측정"(FIM)을 통한 일상 생활 활동의 자율성 평가
   • 경직, 수정된 Ashworth 척도 평가;
   • 수정된 피로 영향 척도(MFIS)를 통한 피로;
   • Beck Depression Inventory II(BDI-II)를 사용한 우울증;
   • 다발성 경화증 삶의 질 척도(MSQOL-54)를 통해 인지된 삶의 질.

   HC는 MSFC, MFIS 및 BDI-II로 평가됩니다. 모든 대상자는 또한 "6분 걷기 테스트" 및 "타임 업 앤 고" 테스트를 통해 추가 운동 측면에 대해 평가됩니다. 마지막으로 참가자는 간단한 반복 가능한 신경심리 테스트 배터리, 숫자 범위(앞 및 뒤로) 및 간단한 지능 테스트를 사용하여 신경심리학적 평가를 받게 됩니다.

   동일한 시점에서 모든 피험자는 San Raffaele 병원에서 사용할 수 있는 3.0 Tesla 스캐너를 사용하여 MR 스캔을 수행합니다. 다음 뇌 MRI 시퀀스가 ​​획득됩니다.

   1. 듀얼 에코(DE) 터보 스핀 에코(SE)
   2. 3D T1 가중 고속 필드 에코;
   3. SENSE(가속 계수=2) 및 35개의 비동일선 방향에 적용된 확산 구배를 사용한 펄스 SE 구배 에코 평면 이미징(EPI);
   4. 휴식 상태(RS) 상태의 기능적 MRI(fMRI);
   5. 활성 인지 작업(Stroop 작업)이 포함된 fMRI: 이벤트 관련 디자인을 사용하여 다양한 유형의 자극, 즉 합동, 부적합 및 중립 자극을 제안합니다. 참가자는 반응 시간과 정확도를 기록할 fMRI 호환 응답 상자의 4개 버튼(빨간색, 녹색, 노란색, 파란색)을 통해 잉크 색상에 응답해야 합니다.

   임상, 신경 심리학 및 MRI 평가의 평가자는 참가자 할당과 관련하여 눈이 멀게 됩니다.

   안전성 가능한 피로, 호흡곤란, 하지 통증. 유산소 훈련(세계보건기구(WHO) 분류 및 미국 스포츠 의학 대학에 따른 위험 등급에 속함) 및 MR(예: 밀실공포증, 심박조율기, 임신 등) 실행에 금기 가능성이 있는 피험자 .) 연구에 등록되지 않습니다. 부작용의 발생은 각 임상 방문 또는 치료 세션에서 기록됩니다.

   치료 각 피험자에 대해 치료는 8주간 지속됩니다. 각 치료는 주 3회 실시되는 35분의 훈련으로 구성됩니다. 실험 및 대조 치료는 두 명의 숙련된 물리치료사(임상 및 기능 평가와 관련된 것과는 다름)에 의해 수행됩니다. 실험 그룹의 피험자(환자와 HC 모두)는 트레드밀에서 중간 강도(고정 시간 및 가변 강도)의 유산소 운동을 수행합니다. 훈련은 직접적인 방법을 통해 개별적으로 설정됩니다. 첫 번째 세션 동안 대상자는 운동 테스트 중에 측정된 VO2 피크의 46-63%에 해당하는 심박수(HR)를 얻는 강도로 훈련됩니다. 후속 세션에서는 항상 모니터링되는 동일한 HR을 유지하기 위해 강도가 증가합니다. 식별된 강도 운동은 각 세션 30분 동안 유지되며 몇 분의 워밍업 및 쿨다운이 뒤따릅니다. 환자와 HC의 대조군은 상지와 하지 및 척추의 수동 가동 15분, 상지와 하지 스트레칭 5분, 균형 훈련 10분으로 구성된 기존의 비유산소 물리 치료 훈련을 따를 것입니다. .

   기간 각 환자의 치료 기간은 8주입니다. 후속 방문은 치료 종료 후 3개월 후에 이루어집니다.

   MRI 분석 모든 익명화된 MRI 데이터는 Linux 워크스테이션에 저장되고 연구 그룹에 따라 문자(A,B,C,D)로 코딩됩니다(실명을 방지하기 위해). 모든 이미지 후처리는 피험자의 신원과 치료 유형을 알지 못하는 숙련된 관찰자가 수행합니다.

   기준선에서 T2 병변 용적(LV)을 측정합니다. 후속 조치에서 새로운 T2 가시적 병변이 계산됩니다.

   3D T1 이미지에서 정규화된 뇌 부피와 정규화된 WM 및 GM 부피는 소프트웨어 SIENAx(Structure Imaging Evaluation of Normalized Atrophy)의 단면 버전을 사용하여 정량화됩니다. 뇌 용적의 종방향 변화는 SIENA(Structure Imaging Evaluation of Normalized Atrophy) 소프트웨어의 종방향 버전으로 평가됩니다.

   GM 부피 변화의 패턴 정의 DARTEL(Diffeomorphic Image Registration Algorithm) 방법을 사용한 VBM(Voxel-based Morphometry) 방법을 적용하여 기준선에서 환자와 대조군의 서로 다른 하위 그룹 간의 GM 부피 차이를 결정합니다.

   TBM(Tensor-based Morphometry)은 T1 및 T2에서 GM 부피의 종방향 지역 변화를 매핑하기 위해 적용될 것입니다.

   TBSS(관 기반 공간 통계)는 기준선에서의 미세 구조적 WM 이상 패턴과 후속 조치 동안의 변화를 정의하는 데 사용됩니다.

   fMRI 데이터 분석 활성 및 RS fMRI 데이터는 SPM12를 사용하여 사전 처리됩니다. Stroop 작업 중 활성화는 SPM12를 사용하여 추정됩니다. 독립 구성 요소 분석(ICA)은 Group ICA Of fMRI Toolbox(GIFT) 소프트웨어를 사용하여 RS fMRI 데이터를 공간적으로 독립된 맵 및 시간 코스로 분해하는 데 사용됩니다.

   통계 분석 인구통계학적, 임상적, 기능적 및 신경심리학적 변수뿐만 아니라 기준선에서의 MRI 측정은 Chi-Square, t-test 또는 ANCOVA 모델을 적절하게 사용하여 비교됩니다. 정규 분포의 상태는 Kolmogorov-Smirnov 및 Shapiro-Wilk를 사용하고 추정된 비모수 커널 밀도 및 Q-플롯의 시각적 평가를 사용하여 검증됩니다.

   시간 경과에 따른 임상 측정의 변화, RS 변동의 기능 및 Z-점수 평균을 평가하기 위해 종단 선형 모델은 이변량 모델의 ​​맥락에서 반복 측정을 고려하는 통계 설계를 사용하여 적용됩니다. 각 환자의 상관관계는 구조화되지 않은 상관관계 매트릭스로 정량화됩니다.

   종속 변수는 각 시점(치료 전후)에서 모든 참가자의 평가 벡터가 됩니다.

   두 그룹의 환자를 함께 고려하여 선형 모델에서 교차 상호 작용 "치료 x 시간"을 고려하여 다른 치료의 효과를 평가합니다. p 값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

   VBM, TBM 및 fMRI 활성 작업의 통계 분석은 SPM12 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다(전체 뇌 분석, p<0.05, 가족별 오류[FWE], 다중 비교를 위해 수정됨).

   순열 방법(FSL 내에서 "무작위화" 프로그램) 및 2-샘플 및 쌍을 이룬 t 테스트를 사용하여 베이스라인에서 치료군과 대조군 사이의 평균 확산도 및 분수 이방성 값의 복셀별 차이 및 후속 조치 시 그룹 내 변화를 테스트할 것입니다. , 적절하게 (p<0.05 FWE).

   선형 회귀 분석(SPM12 사용)은 fMRI 활성화와 임상 및 신경 심리학 데이터 사이의 상관 관계를 평가하는 데 사용됩니다.

   샘플 크기 계산 프로젝트의 탐색적 특성을 고려할 때 연구의 샘플 크기는 타당성을 고려하여 계산되었습니다. 검정력의 연구에 따르면 n=40명의 대상과 제1종 오류 알파=0.05인 2개의 연속 변수에 대해 0.90의 검정력과 0.90의 검정력으로 0.48 이상의 유의미한 피어슨 상관관계와 균형 사이의 표준화된 차이를 감지할 수 있습니다. 0.90의 거듭제곱으로 0.8과 같은 그룹. 또한, 이 프로젝트에서 계획된 샘플 크기는 일반적으로 fMRI 분석 성능에 적합한 것으로 간주됩니다.

   윤리 및 규정 고려 사항 이 임상 연구는 제18차 세계 의학 총회(1964년 헬싱키)에서 규정한 원칙과 세계 의료 총회 및 국제 기술 요구 사항 조화 협의회에서 규정한 모든 적용 가능한 수정 사항에 따라 수행됩니다. Good Clinical Practice에 대한 ICH(Pharmaceuticals for Human Use) 지침.

   이 임상 연구는 모든 국제법과 규정, 임상 시험이 수행되는 국가의 국내법과 규정 및 적용 가능한 지침을 준수하여 수행됩니다.