有氧训练对 MS 运动和认知表现的影响：结构和功能 MRI 的探索性研究

本研究是一项单中心、非药理学、纵向、随机、盲法、对照研究。

受试者 研究人员将研究 40 名右利手 MS 患者，其扩展残疾状态量表 (EDSS) 评分≤6，并且有指示由主治医师进行物理治疗。 将从圣拉斐尔医院神经科招募患者。 还将招募 40 名性别和年龄匹配的右撇子健康人 (HC)。 HC将从患者的亲属或研究人员的熟人中招募。 HC 的登记对于确定在 MS 患者中观察到的治疗后变化是适应性还是适应不良以及估计这些改变的程度至关重要。

满足纳入标准的受试者将通过计算机生成的序列随机分配，以确定他们分配到常规运动康复治疗组（对照组）或有氧训练组（实验组）。 计算机随机化软件将生成个人代码，将每位患者分配到治疗组。 这些代码将被放置在不透明的信封中，并由研究外部的操作员交付给患者。

因此，参与者将被分成 4 组，每组 20 名受试者：

1. HC实验组：中等强度跑步机有氧训练；
2. HC对照组：被动运动、伸展和平衡训练；
3. MS患者实验组：中等强度跑步机有氧训练；

4. MS患者对照组：被动运动、伸展和平衡训练。

   纳入标准（全部）

   • 年龄：18-65岁；
   • 母语为意大利语；
   • 右撇子；
   • 没有特别的运动技能；
   • 无其他神经、精神、骨科或风湿病；
   • 正常或矫正视力正常；
   • 无 MRI 禁忌症；
   • 能够理解研究的目的并提供签署的知情同意书。

   对于 MS 患者，将应用以下额外的入选标准：

   • 诊断为 MS 的患者；
   • EDSS≤6.0；
   • 参加研究前 ≥ 1 个月的稳定 MS 治疗；
   • 筛查访视前 ≥ 3 个月无复发和无类固醇；
   • 由主治医师进行物理治疗的指征。

   排除标准

   • 定期进行结构化培训的人员；
   • 进行至少3个月物理治疗的患者；
   • 与抗抑郁药、巴氯芬、精神活性药物和类固醇药物联合治疗以及对疲劳进行对症治疗；
   • 酒精或药物滥用史；
   • 怀孕或哺乳。

   临床和功能评估 所有受试者都将接受筛查问卷和心脏评估，包括心电图，然后进行分级运动测试，以排除纳入研究的可能禁忌症。

   分级运动测试将允许测量以下参数：

   • 峰值耗氧量 (VO2)；
   • 最大瓦数；
   • 心率（等值和最大值）；
   • 感知用力率（Borg 感知用力等级 (RPE) 量表）。

   将满足纳入标准的受试者将被随机分配到前面描述的四个组中。

   所有受试者都将在以下地点接受临床、心脏病学、神经心理学和 MRI 评估：

   • 基线（康复治疗开始前）-T0，
   • 第 4 周 - T1，
   • 第 8 周（研究结束）- T2。 计划在治疗结束后 3 个月进行临床随访。

   在每个时间点，将对 MS 患者进行以下评估：

   • 分级运动测试；
   • 由神经科医生根据 EDSS 评分和 MS 功能综合 (MSFC) 的定义完成神经学评估；
   • 通过“功能独立性测量”（FIM）评估日常生活活动的自主性；
   • 痉挛状态，评估改良的 Ashworth 量表；
   • 疲劳，通过改良的疲劳影响量表 (MFIS)；
   • 抑郁症，使用贝克抑郁量表 II (BDI-II)；
   • 通过多发性硬化症生活质量量表 (MSQOL-54) 感知的生活质量。

   HC 将与 MSFC、MFIS 和 BDI-II 一起进行评估。 所有受试者还将通过“6 分钟步行测试”和“Time up and go”测试在其他运动方面进行评估。 最后，参与者将使用神经心理学测试的简短可重复电池、数字跨度（向前和向后）和智力的简短测试进行神经心理学评估。

   在同一时间点，所有受试者将使用 San Raffaele 医院提供的 3.0 特斯拉扫描仪进行 MR 扫描。 将获取以下大脑 MRI 序列：

   1. 双回波 (DE) 涡轮自旋回波 (SE)；
   2. 3D T1 加权快速场回波；
   3. 脉冲 SE 梯度回波平面成像 (EPI)，具有 SENSE（加速因子 = 2）和在 35 个非共线方向上应用的扩散梯度；
   4. 静息状态 (RS) 条件下的功能性 MRI (fMRI)；
   5. 具有主动认知任务（Stroop 任务）的 fMRI：使用与事件相关的设计，将提出不同类型的刺激，即一致、不一致和中性刺激。 参与者将被要求通过 fMRI 兼容响应盒的四个按钮（红色、绿色、黄色、蓝色）对墨水的颜色做出响应，该响应盒将记录反应时间和准确性。

   临床、神经心理学和 MRI 评估的评估员将对参与者分配视而不见。

   安全性 可能出现疲劳、呼吸困难、下肢疼痛。 可能禁忌执行有氧训练（根据世界卫生组织 (WHO) 分类和美国运动医学会属于风险等级）和执行 MR（例如，幽闭恐惧症、起搏器、怀孕等）的受试者.) 将不会被纳入研究。 将在每次临床就诊或治疗期间记​​录副作用的发生。

   治疗 对于每个受试者，治疗将持续 8 周。 每次治疗将包括 35 分钟的训练，每周进行 3 次。 实验和对照治疗都将由两名经验丰富的物理治疗师（不同于那些参与临床和功能评估的人）进行。 实验组的受试者（患者和HC）将在跑步机上进行中等强度（固定时间和可变强度）的有氧训练。 训练将通过直接方法单独设置：在第一节课期间，受试者将在获得对应于运动测试期间测量的 VO2 峰值的 46-63% 的心率 (HR) 的强度下进行训练；在随后的课程中，强度将增加以保持相同的心率，心率将始终受到监控。 确定的强度锻炼将在每次训练中保持 30 分钟，前后进行几分钟的热身和放松。 对照组患者和HC将进行常规的非有氧物理治疗训练，结构为：15分钟的上下肢和脊柱被动活动，5分钟的上下肢伸展和10分钟的平衡训练.

   持续时间 每位患者的治疗期为 8 周。 随访将在治疗结束后 3 个月进行。

   MRI 分析 所有匿名 MRI 数据将保存在 Linux 工作站上，并根据研究组（以保护盲目性）用字母（A、B、C、D）编码。 所有图像后处理将由经验丰富的观察者执行，而不知道受试者的身份和治疗类型。

   在基线时，将测量 T2 病变体积 (LV)。 将对后续的新 T2 可见病变进行计数。

   在 3D T1 图像上，标准化脑体积以及标准化 WM 和 GM 体积将使用软件结构成像评估标准化萎缩 (SIENAx) 的横截面版本进行量化。 脑容量的纵向变化将使用纵向版本的标准化萎缩结构成像评估软件 (SIENA) 进行评估。

   GM 体积变化模式的定义将应用基于体素的形态测量法 (VBM) 和微分图像配准算法 (DARTEL) 方法来确定基线时不同亚组患者和对照组之间的 GM 体积差异。

   基于张量的形态学 (TBM) 将用于绘制 T1 和 T2 处 GM 体积的纵向区域变化。

   基于道的空间统计 (TBSS) 将用于定义基线时 WM 微观结构异常的模式及其在随访期间的变化。

   fMRI 数据分析 Active 和 RS fMRI 数据将使用 SPM12 进行预处理。 将使用 SPM12 估计 Stroop 任务期间的激活。 独立成分分析 (ICA) 将用于将 RS fMRI 数据分解为空间独立的地图和时间进程，使用 Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT) 软件。

   统计分析人口统计学、临床、功能和神经心理学变量，以及基线时的 MRI 测量值将酌情使用卡方、t 检验或 ANCOVA 模型进行比较。 正态分布的条件将使用 Kolmogorov-Smirnov 和 Shapiro-Wilk 以及对估计的非参数核密度和 Q-plot 的视觉评估进行验证。

   为了评估临床测量、RS 波动的功能和 Z 分数平均值随时间的变化，将使用统计设计应用纵向线性模型，该统计设计考虑了双变量模型背景下的重复测量。 每个患者的相关性将使用非结构化相关性矩阵进行量化。

   因变量将是所有参与者在每个时间点（治疗前后）的评估向量。

   将两组患者一起考虑，将考虑线性模型中的交叉相互作用“治疗 x 时间”来评估不同治疗的效果。 p值<0.05将被认为具有统计学意义。

   将使用 SPM12 软件对 VBM、TBM 和 fMRI 活动任务进行统计分析（全脑分析，p <0.05，家族错误 [FWE]，针对多重比较进行校正）。

   使用排列法（FSL 中的“随机化”程序）和双样本和配对 t 检验，将测试治疗组和对照组在基线时的平均扩散率和分数各向异性值的体素差异，以及他们在随访时的组内变化, 酌情 (p<0.05 FWE）。

   线性回归分析（使用 SPM12）将用于评估 fMRI 激活与临床和神经心理学数据之间的相关性。

   样本量计算 鉴于项目的探索性，研究的样本量计算也考虑了其可行性。 power 的研究表明，对于两个连续变量，n=40 受试者和 I 类错误 alpha=0.05，我们将能够检测到显着的 Pearson 相关性至少等于 0.48，功效为 0.90 和平衡之间的标准化差异组等于 0.8，幂为 0.90。 此外，该项目中计划的样本量通常被认为足以进行 fMRI 分析。

   伦理和监管方面的考虑 本临床研究将根据第 18 届世界医学大会（赫尔辛基，1964 年）制定的原则以及世界医学大会和国际技术要求协调委员会制定的所有适用修正案进行良好临床实践的人用药物 (ICH) 指南。

   本临床研究将按照所有国际法律法规、临床试验所在国家/地区的国家法律法规以及任何适用指南进行。