Aerobe trainingseffecten op motorische en cognitieve prestaties bij MS: een verkennend onderzoek met structurele en functionele MRI

Deze studie is een monocentrische, niet-farmacologische, longitudinale, gerandomiseerde, blinde, gecontroleerde studie.

Onderwerpen De Onderzoekers zullen 40 rechtshandige MS-patiënten bestuderen met een Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score ≤6 en een indicatie voor het uitvoeren van een fysiotherapeutische behandeling door de behandelend arts. Patiënten zullen worden geworven bij de afdeling Neurologie van het San Raffaele-ziekenhuis. Veertig rechtshandige gezonde individuen (HC) van geslacht en leeftijd zullen ook worden ingeschreven. De HC zal worden gerekruteerd uit familieleden van de patiënt of kennissen van het onderzoekspersoneel. De inschrijving van HC is cruciaal om te bepalen of veranderingen na de behandeling waargenomen bij MS-patiënten adaptief of onaangepast zijn en om de omvang van deze veranderingen in te schatten.

Proefpersonen die aan de inclusiecriteria voldoen, worden vervolgens gerandomiseerd door middel van een door de computer gegenereerde reeks om hun toewijzing aan de conventionele motorische revalidatietherapiegroep (controlegroep) of aan de aerobe training (experimentele groep) te bepalen. De geautomatiseerde randomisatiesoftware genereert persoonlijke codes om elke patiënt aan een behandelarm toe te wijzen. Deze codes worden in ondoorzichtige enveloppen geplaatst en door een operator buiten het onderzoek aan de patiënt bezorgd.

De deelnemers worden dus opgesplitst in 4 groepen van 20 proefpersonen per groep:

1. Experimentele groep van HC: aërobe training op loopband met matige intensiteit;
2. Controlegroep van HC: training van passieve mobiliteit, stretching en balans;
3. Experimentele groep MS-patiënten: aerobe training op loopband met matige intensiteit;

4. Controlegroep van MS-patiënten: training van passieve mobiliteit, strekken en evenwicht.

   Inclusiecriteria (alle)

   • Leeftijd: 18-65 jaar;
   • Moedertaal Italiaans sprekend;
   • Rechtshandig;
   • Geen bijzondere motoriek;
   • Geen bijkomende neurologische, psychiatrische, orthopedische of reumatologische aandoeningen;
   • Normaal of gecorrigeerd tot normaal zicht;
   • Geen MRI-contra-indicaties;
   • Mogelijkheid om het doel van het onderzoek te begrijpen en ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

   Voor MS-patiënten zullen de volgende aanvullende inclusiecriteria worden toegepast:

   • Patiënten met een MS-diagnose;
   • EDSS ≤6,0;
   • Stabiele MS-behandeling vanaf ≥1 maand voorafgaand aan de studie-inschrijving;
   • Terugval- en steroïdevrij vanaf ≥3 maanden voor screeningsbezoek;
   • Een indicatie voor het uitvoeren van een fysiotherapeutische behandeling door de behandelend arts.

   Uitsluitingscriteria

   • Personen die regelmatig een gestructureerde training geven;
   • Patiënten die minimaal 3 maanden een fysiotherapeutische behandeling hebben ondergaan;
   • Gelijktijdige therapie met antidepressiva, baclofen, psychoactieve geneesmiddelen en steroïden, evenals symptomatische behandeling van vermoeidheid;
   • Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik;
   • Zwangerschap of borstvoeding.

   Klinische en functionele beoordeling Alle proefpersonen ondergaan een screeningvragenlijst en een cardiologische evaluatie, inclusief elektrocardiogram, gevolgd door een graduele inspanningstest, om mogelijke contra-indicaties voor opname in het onderzoek uit te sluiten.

   Met de graduele inspanningstest kunnen de volgende parameters worden gemeten:

   • piek zuurstofverbruik (VO2);
   • maximaal wattage;
   • hartslag (isolabour en maximum);
   • snelheid van waargenomen inspanning (Borg-schaal van beoordeling van waargenomen inspanning (RPE)).

   Proefpersonen die aan de inclusiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd naar de vier eerder beschreven groepen.

   Het hele onderwerp zal worden beoordeeld met klinische, cardiologische, neuropsychologische en MRI-evaluaties bij:

   • baseline (voor aanvang van de revalidatiebehandeling) - T0,
   • Week 4 - T1,
   • Week 8 (einde van de studie) - T2. Een klinische follow-up is gepland 3 maanden na het einde van de behandeling.

   Op elk tijdstip worden MS-patiënten geëvalueerd met de volgende beoordelingen:

   • Graded inspanningstest;
   • Volledige neurologische evaluatie door een neuroloog met de definitie van de EDSS-score en de MS Functional Composite (MSFC);
   • Beoordeling van autonomie bij activiteiten in het dagelijks leven, door middel van de "Functionele Onafhankelijkheidsmeting" (FIM);
   • Spasticiteit, evaluatie van de gemodificeerde Ashworth-schaal;
   • Vermoeidheid, via de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS);
   • Depressie, met behulp van de Beck Depression Inventory II (BDI-II);
   • Waargenomen kwaliteit van leven, via de Multiple Sclerosis Quality of Life Scale (MSQOL-54).

   HC wordt geëvalueerd met de MSFC, MFIS en BDI-II. Tevens worden alle proefpersonen beoordeeld op aanvullende motorische aspecten door middel van de "6 minuten looptest" en de "Time up and go" test. Ten slotte ondergaan de deelnemers een neuropsychologische beoordeling, waarbij gebruik wordt gemaakt van de Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests, de Digit Span (vooruit en achteruit) en de Brief Test of Intelligence.

   Op dezelfde tijdstippen zullen alle proefpersonen een MR-scan uitvoeren met behulp van een 3.0 Tesla-scanner, beschikbaar in het San Raffaele Hospital. De volgende hersen-MRI-sequenties zullen worden verworven:

   1. Dual-echo (DE) turbo spin-echo (SE);
   2. 3D T1-gewogen snelle veldecho;
   3. Pulsed-SE gradient echo planar imaging (EPI) met SENSE (versnellingsfactor=2) en diffusiegradiënten toegepast in 35 niet-collineaire richtingen;
   4. functionele MRI (fMRI) in Resting State (RS) toestand;
   5. fMRI met een actieve cognitieve taak (Stroop-taak): met behulp van een gebeurtenisgerelateerd ontwerp worden verschillende soorten stimuli voorgesteld, d.w.z. congruente, incongruente en neutrale stimuli. Deelnemers wordt gevraagd om te reageren op de kleur van de inkt via vier knoppen (rood, groen, geel, blauw) van een fMRI-compatibele responsbox, die reactietijden en nauwkeurigheid registreert.

   Beoordelaars van klinische, neuropsychologische en MRI-evaluaties zullen blind zijn met betrekking tot de toewijzing van deelnemers.

   Veiligheid Mogelijke vermoeidheid, kortademigheid, pijn in de onderste ledematen. Onderwerpen met mogelijke contra-indicaties voor het uitvoeren van een aerobe training (behorend tot risicoklassen volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en het uitvoeren van de MR (bijv. claustrofobie, pacemakers, zwangerschap, enz. .) zullen niet worden ingeschreven voor de studie. Bij elk klinisch bezoek of elke behandelingssessie wordt het optreden van bijwerkingen geregistreerd.

   Behandeling Per proefpersoon duurt de behandeling 8 weken. Elke behandeling bestaat uit 35 minuten training, 3 keer per week toegediend. Zowel experimentele als controlebehandelingen zullen worden uitgevoerd door twee ervaren fysiotherapeuten (verschillend van degenen die betrokken zijn bij klinische en functionele evaluaties). Proefpersonen van de experimentele groepen (zowel patiënten als HC) zullen een aerobe training uitvoeren van matige intensiteit (vaste tijd en variabele intensiteit) op een loopband. De training wordt individueel ingesteld via de directe methode: tijdens de eerste sessie wordt de proefpersoon getraind met een intensiteit die de hartslag (HR) krijgt die overeenkomt met 46-63% van de VO2-piek gemeten tijdens de inspanningstest; in volgende sessies zal de intensiteit toenemen om dezelfde hartslag te behouden, die altijd zal worden gecontroleerd. De geïdentificeerde intensiteitstraining wordt elke sessie 30 minuten volgehouden, voorafgegaan en gevolgd door een paar minuten opwarmen en afkoelen. Controlegroepen van zowel patiënten als HC volgen een conventionele niet-aerobe fysiotherapietraining, opgebouwd uit: 15 minuten passieve mobilisatie van bovenste en onderste ledematen en wervelkolom, 5 minuten strekken van de bovenste en onderste ledematen en 10 minuten balanstraining .

   Duur De behandelperiode per patiënt is 8 weken. Vervolgbezoeken vinden plaats 3 maanden na het einde van de behandeling.

   MRI-analyse Alle geanonimiseerde MRI-gegevens worden opgeslagen op een Linux-werkstation en gecodeerd met letters (A,B,C,D) volgens de onderzoeksgroep (om blindheid te behouden). Alle beeldnabewerkingen worden uitgevoerd door een ervaren waarnemer die niet op de hoogte is van de identiteit van de proefpersoon en het type behandeling.

   Bij baseline worden de T2-laesievolumes (LV) gemeten. Nieuwe T2-zichtbare laesies bij de follow-up worden geteld.

   Op 3D T1-beelden zullen het genormaliseerde hersenvolume, evenals de genormaliseerde WM- en GM-volumes worden gekwantificeerd met behulp van de dwarsdoorsnedeversie van de software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). Longitudinale veranderingen van hersenvolumes zullen worden geëvalueerd met de longitudinale versie van de software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Definitie van de patronen van GM-volumeveranderingen Voxel-gebaseerde morfometrie (VBM) met Diffeomorphic Image Registration Algorithm (DARTEL)-methode zal worden toegepast om de verschillen van GM-volumes tussen verschillende subgroepen van patiënten en controles bij baseline te bepalen.

   Tensor-gebaseerde morfometrie (TBM) zal worden toegepast om de longitudinale regionale variaties van GM-volume op T1 en T2 in kaart te brengen.

   Tract-based Spatial Statistics (TBSS) zal worden gebruikt om de patronen van de microstructurele WM-afwijkingen bij baseline en hun variaties tijdens de follow-up te definiëren.

   Analyse van fMRI-gegevens Actieve en RS fMRI-gegevens worden voorbewerkt met behulp van SPM12. Activeringen tijdens de Stroop-taak worden geschat met behulp van SPM12. Een onafhankelijke Componentanalyse (ICA) zal worden gebruikt om RS fMRI-gegevens te ontleden in ruimtelijk onafhankelijke kaarten en tijdsverlopen, met behulp van de Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT)-software.

   Statistische analyse Demografische, klinische, functionele en neuropsychologische variabelen, evenals MRI-metingen bij baseline zullen worden vergeleken met behulp van Chi-Square-, t-test- of ANCOVA-modellen, naargelang het geval. De toestand van een normale verdeling zal worden geverifieerd met behulp van de Kolmogorov-Smirnov en Shapiro-Wilk, evenals met de visuele beoordeling van de geschatte niet-parametrische kerneldichtheid en Q-plot.

   Om veranderingen in de tijd van klinische metingen, functionele en Z-score gemiddelde van RS-fluctuaties te beoordelen, zullen longitudinale lineaire modellen worden toegepast met behulp van een statistisch ontwerp dat rekening houdt met de herhaalde metingen in de context van een bivariaat model. De correlaties bij elke patiënt zullen worden gekwantificeerd met een ongestructureerde matrix van correlaties.

   De afhankelijke variabele zal de vector zijn van de beoordeling van alle deelnemers op elk tijdstip (voor en na de behandeling).

   Gezien de twee groepen patiënten samen, zullen de effecten van verschillende behandelingen worden geëvalueerd rekening houdend met de kruisinteractie "behandeling x tijd" in het lineaire model. Een p-waarde <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

   Statistische analyses van de VBM, de TBM en de fMRI actieve taak zullen worden uitgevoerd met behulp van de SPM12-software (hele hersenanalyse, p <0,05, family-wise error [FWE], gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen).

   Voxelgewijze verschillen van gemiddelde diffusiviteit en fractionele anisotropiewaarden tussen behandelings- en controlegroepen bij baseline, en hun veranderingen binnen de groep bij follow-up zullen worden getest, met behulp van een permutatiemethode ("Randomize" -programma binnen FSL) en two-sample en gepaarde t-testen , waar van toepassing (p<0,05 FWE).

   Lineaire regressieanalyse (met behulp van SPM12) zal worden gebruikt om de correlaties tussen fMRI-activeringen en klinische en neuropsychologische gegevens te beoordelen.

   Berekening van de steekproefomvang Gezien de verkennende aard van het project, is bij de berekening van de steekproefomvang rekening gehouden met de haalbaarheid ervan. De studie van de power toonde aan dat we voor twee continue variabelen, met n=40 proefpersonen en een type I-fout alfa= 0,05, een significante Pearson-correlatie kunnen detecteren die ten minste gelijk is aan 0,48 met een power van 0,90 en een gestandaardiseerd verschil tussen gebalanceerde groepen gelijk aan 0,8 met een macht van 0,90. Bovendien wordt de in dit project geplande steekproefomvang meestal als voldoende beschouwd voor de uitvoering van een fMRI-analyse.

   Ethische en regelgevende overwegingen Dit klinisch onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes die zijn vastgelegd door de 18th World Medical Assembly (Helsinki, 1964) en alle toepasselijke amendementen die zijn vastgelegd door de World Medical Assemblies en de International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) richtlijnen voor goede klinische praktijken.

   Deze klinische studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met alle internationale wet- en regelgeving en de nationale wet- en regelgeving van het land/de landen waarin de klinische proef wordt uitgevoerd, evenals eventuele toepasselijke richtlijnen.