Aerob träningseffekter på motoriska och kognitiva prestationer i MS: en utforskande studie med strukturell och funktionell MRI

Denna studie är en monocentrisk, icke-farmakologisk, longitudinell, randomiserad, blind, kontrollerad studie.

Ämnen Utredarna kommer att studera 40 högerhänta MS-patienter med Expanded Disability Status Scale (EDSS) poäng ≤6 och en indikation på att utföra en sjukgymnastikbehandling av den behandlande läkaren. Patienter kommer att rekryteras från avdelningen för neurologi, San Raffaele Hospital. Fyrtio köns- och åldersmatchade högerhänta friska individer (HC) kommer också att registreras. HC kommer att rekryteras från patienternas släktingar eller bekanta till studiepersonalen. Registreringen av HC är avgörande för att definiera om förändringar efter behandling som observerats hos MS-patienter är adaptiva eller maladaptiva och för att uppskatta storleken på dessa förändringar.

Försökspersoner som kommer att uppfylla inklusionskriterierna kommer sedan att randomiseras genom en sekvens som genereras av datorn för att bestämma deras tilldelning till den konventionella motoriska rehabiliteringsterapigruppen (kontrollgruppen) eller till den aerobiska träningen (experimentgruppen). Den datoriserade randomiseringsmjukvaran kommer att generera personliga koder för att allokera varje patient till en behandlingsarm. Dessa koder kommer att placeras i ogenomskinliga kuvert och levereras till patienten av en operatör utanför studien.

Således kommer deltagarna att delas upp i 4 grupper med 20 ämnen per grupp:

1. Experimentell grupp av HC: aerob träning med löpband vid måttlig intensitet;
2. Kontrollgrupp av HC: träning av passiv rörlighet, stretching och balans;
3. Experimentell grupp av MS-patienter: aerob träning med löpband vid måttlig intensitet;

4. Kontrollgrupp av MS-patienter: träning av passiv rörlighet, stretching och balans.

   Inklusionskriterier (alla)

   • Ålder: 18-65 år;
   • Talar italienskt som modersmål;
   • Högerhänt;
   • Inga speciella motoriska färdigheter;
   • Inga ytterligare neurologiska, psykiatriska, ortopediska eller reumatologiska sjukdomar;
   • Normal eller korrigerad till normal syn;
   • Inga MRT-kontraindikationer;
   • Förmåga att förstå syftet med studien och ge undertecknat informerat samtycke.

   För MS-patienter kommer följande ytterligare inklusionskriterier att tillämpas:

   • Patienter med MS-diagnos;
   • EDSS ≤6,0;
   • Stabil MS-behandling från ≥1 månad före studieregistrering;
   • Återfalls- och steroidfri från ≥3 månader före screeningbesök;
   • En indikation för att utföra en sjukgymnastikbehandling av den behandlande läkaren.

   Exklusions kriterier

   • Personer som regelbundet utför en strukturerad utbildning;
   • Patienter som utfört en fysioterapibehandling i minst 3 månader;
   • Samtidig behandling med antidepressiva, baklofen, psykoaktiva läkemedel och steroider samt symtomatisk behandling av trötthet;
   • Historik av alkohol- eller drogmissbruk;
   • Graviditet eller amning.

   Klinisk och funktionell bedömning Alla försökspersoner kommer att genomgå ett screeningformulär och en kardiologisk utvärdering, inklusive elektrokardiogram, följt av ett graderat ansträngningstest, för att utesluta eventuella kontraindikationer för inkludering i studien.

   Det graderade träningstestet kommer att tillåta att mäta följande parametrar:

   • maximal syreförbrukning (VO2);
   • maximal watt;
   • hjärtfrekvens (isolabor och maximum);
   • rate of perceived ansträngning (Borg-skala för rating av upplevd ansträngning (RPE)).

   Försökspersoner som kommer att uppfylla inklusionskriterierna kommer att randomiseras till de fyra grupper som tidigare beskrivits.

   Allt ämne kommer att bedömas med kliniska, kardiologiska, neuropsykologiska och MRT-utvärderingar på:

   • baslinje (före starten av rehabiliteringsbehandlingen) - T0,
   • Vecka 4 - T1,
   • Vecka 8 (slutet av studien) - T2. En klinisk uppföljning har planerats 3 månader efter avslutad behandling.

   Vid varje tidpunkt kommer MS-patienter att utvärderas med följande bedömningar:

   • Graderat träningsprov;
   • Komplett neurologisk utvärdering av en neurolog med definitionen av EDSS-poängen och MS Functional Composite (MSFC);
   • Bedömning av autonomi i dagliga aktiviteter, genom "Functional Independence Measurement" (FIM);
   • Spasticitet, utvärdering av den modifierade Ashworth-skalan;
   • Trötthet, genom Modified Fatigue Impact Scale (MFIS);
   • Depression, med användning av Beck Depression Inventory II (BDI-II);
   • Upplevd livskvalitet, genom Multipel Skleros Quality of Life Scale (MSQOL-54).

   HC kommer att utvärderas med MSFC, MFIS och BDI-II. Alla ämnen kommer också att utvärderas på ytterligare motoriska aspekter av "6 minuters gångtest" och "Time up and go" testet. Slutligen kommer deltagarna att genomgå en neuropsykologisk bedömning, med hjälp av det korta repeterbara batteriet av neuropsykologiska tester, siffrornas spann (framåt och bakåt) och det korta intelligenstestet.

   Vid samma tidpunkter kommer alla försökspersoner att utföra en MR-skanning med en 3.0 Tesla-skanner, tillgänglig på San Raffaele Hospital. Följande hjärn-MRI-sekvenser kommer att förvärvas:

   1. Dubbeleko (DE) turbospinneko (SE);
   2. 3D T1-vägt snabbt fälteko;
   3. Pulsed-SE gradient echo planar imaging (EPI) med SENSE (accelerationsfaktor=2) och diffusionsgradienter applicerade i 35 icke-kollinjära riktningar;
   4. funktionell MRT (fMRI) i vilotillstånd (RS) tillstånd;
   5. fMRI med en aktiv kognitiv uppgift (Stroop task): med hjälp av en händelserelaterad design kommer det att föreslås olika typer av stimuli, dvs kongruenta, inkongruenta och neutrala stimuli. Deltagarna kommer att bli ombedda att svara på färgen på bläcket genom fyra knappar (röd, grön, gul, blå) i en fMRI-kompatibel svarsbox, som kommer att registrera reaktionstider och noggrannhet.

   Bedömare av kliniska, neuropsykologiska och MRT-utvärderingar kommer att vara blinda med avseende på deltagarnas tilldelning.

   Säkerhet Eventuell trötthet, dyspné, smärta i de nedre extremiteterna. Ämnen med möjliga kontraindikationer för utförandet av en aerob träning (som tillhör riskklasser enligt klassificeringen från Världshälsoorganisationen (WHO) och till American College of Sports Medicine) och utförandet av MR (t.ex. klaustrofobi, pacemakers, graviditet, etc. .) kommer inte att registreras i studien. Förekomsten av biverkningar kommer att registreras vid varje kliniskt besök eller behandlingstillfälle.

   Behandling För varje försöksperson kommer behandlingen att pågå i 8 veckor. Varje behandling kommer att bestå av 35 minuters träning, administrerad 3 gånger i veckan. Både experimentell och kontrollbehandling kommer att utföras av två erfarna sjukgymnaster (till skillnad från de som är involverade i kliniska och funktionella utvärderingar). Försökspersonerna i experimentgrupperna (både patienter och HC) kommer att genomföra en aerob träning med måttlig intensitet (fast tid och variabel intensitet) på ett löpband. Träningen kommer att ställas in individuellt via direkt metod: under det första passet kommer försökspersonen att tränas med en intensitet som får pulsen (HR) motsvarande 46-63% av VO2-toppen uppmätt under träningstestet; i efterföljande sessioner kommer intensiteten att öka för att bibehålla samma HR, som alltid kommer att övervakas. Det identifierade intensitetspasset kommer att hållas i 30 minuter varje pass, föregås och följs av några minuters uppvärmning och nedkylning. Kontrollgrupper av både patienter och HC kommer att följa en konventionell icke-aerob fysioterapiträning, strukturerad i: 15 minuters passiv mobilisering av övre och nedre extremiteterna och ryggraden, 5 minuters stretching av de övre och nedre extremiteterna och 10 minuters balansträning .

   Varaktighet Behandlingstiden för varje patient är 8 veckor. Uppföljningsbesök kommer att ske 3 månader efter avslutad behandling.

   MR-analys All anonymiserad MR-data kommer att sparas på en Linux-arbetsstation och kodas med bokstäver (A,B,C,D) enligt studiegruppen (för att bevara blindhet). All efterbehandling av bilder kommer att utföras av en erfaren observatör som inte är medveten om patientens identitet och typ av behandling.

   Vid baslinjen kommer T2 lesionsvolymer (LV) att mätas. Nya T2-synliga lesioner vid uppföljning kommer att räknas.

   På 3D T1-bilder kommer den normaliserade hjärnvolymen, såväl som de normaliserade WM- och GM-volymerna att kvantifieras med hjälp av tvärsnittsversionen av programvaran Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). Longitudinella förändringar av hjärnvolymer kommer att utvärderas med den longitudinella versionen av programvaran Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Definition av mönstren för GM-volymförändringar Voxel-baserad morfometri (VBM) med Diffeomorphic Image Registration Algorithm (DARTEL) metod kommer att tillämpas för att bestämma skillnaderna mellan GM-volymer mellan olika undergrupper av patienter och kontroller vid baslinjen.

   Tensorbaserad morfometri (TBM) kommer att användas för att kartlägga de longitudinella regionala variationerna av GM-volym vid T1 och T2.

   Tract-based Spatial Statistics (TBSS) kommer att användas för att definiera mönstren för de mikrostrukturella WM-avvikelserna vid baslinjen och deras variationer under uppföljningen.

   Analys av fMRI-data Aktiv och RS fMRI-data kommer att förbehandlas med SPM12. Aktiveringar under Stroop-uppgiften kommer att uppskattas med SPM12. En oberoende komponentanalys (ICA) kommer att användas för att dekomponera RS fMRI-data till rumsligt oberoende kartor och tidskurser, med hjälp av programvaran Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT).

   Statistisk analys Demografiska, kliniska, funktionella och neuropsykologiska variabler, såväl som MRT-mått vid baslinjen kommer att jämföras med Chi-Square, t-test eller ANCOVA-modeller som är lämpligt. Tillståndet för en normalfördelning kommer att verifieras med hjälp av Kolmogorov-Smirnov och Shapiro-Wilk, samt med den visuella bedömningen av den uppskattade icke-parametriska kärndensiteten och Q-plotten.

   För att bedöma förändringar över tid av kliniska mätningar, funktionellt och Z-poängmedelvärde för RS-fluktuationer, kommer longitudinella linjära modeller att tillämpas med hjälp av en statistisk design som tar hänsyn till de upprepade mätningarna i samband med en bivariat modell. Korrelationerna hos varje patient kommer att kvantifieras med en matris av ostrukturerade korrelationer.

   Den beroende variabeln kommer att vara vektorn för bedömningen från alla deltagare vid varje tidpunkt (före och efter behandling).

   Med tanke på de två grupperna av patienter tillsammans, kommer effekterna av olika behandlingar att utvärderas med hänsyn till korsinteraktionen "behandling x tid" i den linjära modellen. Ett p-värde <0,05 anses vara statistiskt signifikant.

   Statistiska analyser av VBM, TBM och fMRI aktiva uppgift kommer att utföras med hjälp av SPM12-mjukvaran (helhjärnanalys, p <0,05, familjemässigt fel [FWE], korrigerad för flera jämförelser).

   Voxelvisa skillnader i medeldiffusivitet och fraktionerad anisotropi-värden mellan behandlings- och kontrollgrupper vid baslinjen, och deras förändringar inom gruppen vid uppföljning kommer att testas med hjälp av en permutationsmetod ("Randomize"-program inom FSL) och två-prov och parade t-test som lämpligt (p<0,05 FWE).

   Linjär regressionsanalys (med hjälp av SPM12) kommer att användas för att bedöma sambanden mellan fMRI-aktiveringar och kliniska och neuropsykologiska data.

   Beräkning av urvalsstorlek Med tanke på projektets explorativa karaktär har urvalsstorleken för studien beräknats med hänsyn till dess genomförbarhet. Powers studie visade att för två kontinuerliga variabler, med n=40 försökspersoner och ett typ I-fel alfa=0,05, kommer vi att kunna detektera en signifikant Pearson-korrelation som är minst lika med 0,48 med en potens på 0,90 och en standardiserad skillnad mellan balanserad grupper lika med 0,8 med en potens av 0,90. Dessutom anses provstorleken som planeras i detta projekt vanligtvis vara tillräcklig för att utföra en fMRI-analys.

   Etiska och regulatoriska överväganden Denna kliniska studie kommer att genomföras i enlighet med de principer som fastställts av 18:e World Medical Assembly (Helsingfors, 1964) och alla tillämpliga ändringar som fastställts av World Medical Assemblys och International Council for Harmonization of Technical Requirements för Läkemedel för mänskligt bruk (ICH) riktlinjer för god klinisk praxis.

   Denna kliniska studie kommer att genomföras i enlighet med alla internationella lagar och förordningar och nationella lagar och förordningar i det eller de länder där den kliniska prövningen utförs, såväl som alla tillämpliga riktlinjer.