Effets de l'entraînement aérobie sur les performances motrices et cognitives dans la SEP : une étude exploratoire avec IRM structurelle et fonctionnelle

Cette étude est une étude monocentrique, non pharmacologique, longitudinale, randomisée, en aveugle et contrôlée.

Sujets Les enquêteurs étudieront 40 patients droitiers atteints de SEP avec un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) ≤6 et une indication d'effectuer un traitement de physiothérapie par le médecin traitant. Les patients seront recrutés dans le département de neurologie de l'hôpital San Raffaele. Quarante personnes droites en bonne santé (HC) appariées selon le sexe et l'âge seront également inscrites. Le CH sera recruté parmi les parents des patients ou les connaissances du personnel de l'étude. L'inscription des HC est cruciale pour définir si les changements post-traitement observés chez les patients atteints de SEP sont adaptatifs ou inadaptés et pour estimer l'ampleur de ces altérations.

Les sujets qui satisferont aux critères d'inclusion seront ensuite randomisés à travers une séquence générée par l'ordinateur pour déterminer leur affectation au groupe de thérapie de rééducation motrice conventionnelle (groupe témoin) ou à l'entraînement aérobie (groupe expérimental). Le logiciel informatisé de randomisation générera des codes personnels pour affecter chaque patient à un bras de traitement. Ces codes seront placés dans des enveloppes opaques et remis au patient par un opérateur extérieur à l'étude.

Ainsi, les participants seront répartis en 4 groupes de 20 sujets par groupe :

1. Groupe expérimental de HC : entraînement aérobie sur tapis roulant à intensité modérée ;
2. Groupe témoin de HC : entraînement à la mobilité passive, aux étirements et à l'équilibre ;
3. Groupe expérimental de patients SEP : entraînement aérobie sur tapis roulant à intensité modérée ;

4. Groupe témoin de patients atteints de SEP : entraînement à la mobilité passive, aux étirements et à l'équilibre.

   Critères d'inclusion (Tous)

   • Âge : 18-65 ans ;
   • Langue maternelle italienne;
   • Droitier;
   • Aucune motricité particulière ;
   • Aucune autre maladie neurologique, psychiatrique, orthopédique ou rhumatologique ;
   • Vision normale ou corrigée à la normale ;
   • Aucune contre-indication à l'IRM ;
   • Capacité à comprendre le but de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé.

   Pour les patients atteints de SEP, les critères d'inclusion supplémentaires suivants seront appliqués :

   • Patients avec un diagnostic de SEP ;
   • EDSS ≤ 6,0 ;
   • Traitement stable de la SEP depuis ≥ 1 mois avant l'inscription à l'étude ;
   • Sans rechute ni stéroïde depuis ≥ 3 mois avant la visite de dépistage ;
   • Une indication d'effectuer un traitement de physiothérapie par le médecin traitant.

   Critère d'exclusion

   • Les personnes qui effectuent régulièrement une formation structurée ;
   • Patients ayant effectué un traitement de physiothérapie pendant au moins 3 mois ;
   • Thérapie concomitante avec des antidépresseurs, du baclofène, des médicaments psychoactifs et des stéroïdes ainsi qu'un traitement symptomatique de la fatigue ;
   • Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie ;
   • Grossesse ou allaitement.

   Évaluation clinique et fonctionnelle Tous les sujets subiront un questionnaire de dépistage et une évaluation cardiologique, y compris un électrocardiogramme, suivi d'un test d'effort gradué, afin d'exclure d'éventuelles contre-indications à l'inclusion dans l'étude.

   L'épreuve d'effort graduée permettra de mesurer les paramètres suivants :

   • pic de consommation d'oxygène (VO2);
   • puissance maximale ;
   • fréquence cardiaque (isolabour et maximum);
   • taux d'effort perçu (échelle de Borg d'évaluation de l'effort perçu (RPE)).

   Les sujets qui satisferont aux critères d'inclusion seront randomisés dans les quatre groupes décrits précédemment.

   Tous les sujets seront évalués avec des évaluations cliniques, cardiologiques, neuropsychologiques et IRM à :

   • ligne de base (avant le début du traitement de rééducation) - T0,
   • Semaine 4 - T1,
   • Semaine 8 (fin de l'étude) - T2. Un suivi clinique est prévu 3 mois après la fin du traitement.

   À chaque moment, les patients atteints de SEP seront évalués avec les évaluations suivantes :

   • Test d'effort gradué ;
   • Évaluation neurologique complète par un neurologue avec la définition du score EDSS et du MS Functional Composite (MSFC);
   • Évaluation de l'autonomie dans les activités de la vie quotidienne, à travers la "Mesure de l'Indépendance Fonctionnelle" (FIM);
   • Spasticité, évaluant l'échelle d'Ashworth modifiée ;
   • La fatigue, par le biais de l'échelle modifiée d'impact de la fatigue (MFIS);
   • Dépression, en utilisant le Beck Depression Inventory II (BDI-II);
   • Qualité de vie perçue, à travers l'échelle de qualité de vie de la sclérose en plaques (MSQOL-54).

   HC sera évalué avec le MSFC, le MFIS et le BDI-II. Tous les sujets seront également évalués sur des aspects moteurs supplémentaires par le "test de marche de 6 minutes" et le test "Time up and go". Enfin, les participants subiront une évaluation neuropsychologique à l'aide de la batterie répétable brève de tests neuropsychologiques, du Digit Span (avant et arrière) et du bref test d'intelligence.

   Au même moment, tous les sujets effectueront une IRM à l'aide d'un scanner 3.0 Tesla, disponible à l'hôpital San Raffaele. Les séquences IRM cérébrales suivantes seront acquises :

   1. Écho de spin turbo à double écho (DE) (SE);
   2. Écho de champ rapide pondéré en T1 3D ;
   3. Imagerie écho planaire à gradient SE pulsé (EPI) avec SENSE (facteur d'accélération = 2) et gradients de diffusion appliqués dans 35 directions non colinéaires ;
   4. IRM fonctionnelle (fMRI) en état de repos (RS) ;
   5. IRMf avec une tâche cognitive active (tâche de Stroop) : en utilisant une conception événementielle, il sera proposé différents types de stimuli, c'est-à-dire des stimuli congruents, incongruents et neutres. Les participants seront invités à répondre à la couleur de l'encre via quatre boutons (rouge, vert, jaune, bleu) d'une boîte de réponse compatible IRMf, qui enregistrera les temps de réaction et la précision.

   Les évaluateurs des évaluations cliniques, neuropsychologiques et IRM seront aveugles en ce qui concerne l'attribution des participants.

   Sécurité Fatigue possible, dyspnée, douleurs des membres inférieurs. Sujets présentant d'éventuelles contre-indications à l'exécution d'un entraînement aérobie (appartenant aux classes de risque selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et à l'American College of Sports Medicine) et à l'exécution de la MR (par exemple, claustrophobie, stimulateurs cardiaques, grossesse, etc. .) ne sera pas inscrit à l'étude. La survenue d'effets secondaires sera enregistrée à chaque visite clinique ou séance de traitement.

   Traitement Pour chaque sujet, le traitement durera 8 semaines. Chaque traitement consistera en 35 minutes d'entraînement, administré 3 fois par semaine. Le traitement expérimental et le traitement de contrôle seront effectués par deux physiothérapeutes expérimentés (différents de ceux impliqués dans les évaluations cliniques et fonctionnelles). Les sujets des groupes expérimentaux (patients et HC) effectueront un entraînement aérobie d'intensité modérée (temps fixe et intensité variable) sur un tapis roulant. L'entraînement sera défini individuellement via la méthode directe : lors de la première séance, le sujet sera entraîné à une intensité qui obtient la fréquence cardiaque (FC) correspondant à 46-63 % du pic de VO2 mesuré lors de l'épreuve d'effort ; lors des séances suivantes, l'intensité augmentera pour maintenir la même fréquence cardiaque, qui sera toujours surveillée. L'entraînement d'intensité identifié sera maintenu pendant 30 minutes à chaque séance, précédé et suivi de quelques minutes d'échauffement et de récupération. Les groupes témoins de patients et de HC suivront un entraînement conventionnel de physiothérapie non aérobie, structuré en : 15 minutes de mobilisation passive des membres supérieurs et inférieurs et de la colonne vertébrale, 5 minutes d'étirement des membres supérieurs et inférieurs et 10 minutes d'entraînement à l'équilibre. .

   Durée La période de traitement pour chaque patient est de 8 semaines. Les visites de suivi auront lieu 3 mois après la fin du traitement.

   Analyse IRM Toutes les données IRM anonymisées seront enregistrées sur un poste de travail Linux et codées avec des lettres (A, B, C, D) selon le groupe d'étude (pour préserver la cécité). Tous les post-traitements d'images seront effectués par un observateur expérimenté ignorant l'identité des sujets et le type de traitement.

   Au départ, les volumes de lésions T2 (LV) seront mesurés. Les nouvelles lésions visibles en T2 au suivi seront comptées.

   Sur les images 3D T1, le volume cérébral normalisé, ainsi que les volumes WM et GM normalisés seront quantifiés à l'aide de la version transversale du logiciel Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). Les changements longitudinaux des volumes cérébraux seront évalués avec la version longitudinale du logiciel Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Définition des modèles de changements de volume de GM La méthode de morphométrie à base de voxel (VBM) avec algorithme d'enregistrement d'image Difféomorphe (DARTEL) sera appliquée pour déterminer les différences de volumes de GM entre différents sous-groupes de patients et de témoins au départ.

   La morphométrie basée sur le tenseur (TBM) sera appliquée pour cartographier les variations régionales longitudinales du volume GM à T1 et T2.

   Les statistiques spatiales basées sur les voies (TBSS) seront utilisées pour définir les schémas des anomalies microstructurales de la MW au départ et leurs variations au cours du suivi.

   Analyse des données IRMf Les données IRMf actives et RS seront prétraitées à l'aide de SPM12. Les activations pendant la tâche Stroop seront estimées à l'aide de SPM12. Une analyse de composants indépendante (ICA) sera utilisée pour décomposer les données RS fMRI en cartes spatialement indépendantes et en cours de temps, à l'aide du logiciel Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT).

   Analyse statistique Les variables démographiques, cliniques, fonctionnelles et neuropsychologiques, ainsi que les mesures IRM au départ seront comparées à l'aide de modèles Chi-Square, t-test ou ANCOVA, selon le cas. La condition d'une distribution normale sera vérifiée à l'aide de Kolmogorov-Smirnov et de Shapiro-Wilk, ainsi qu'avec l'évaluation visuelle de la densité de noyau non paramétrique estimée et du Q-plot.

   Pour évaluer les changements dans le temps des mesures cliniques, fonctionnelles et de la moyenne des scores Z des fluctuations de RS, des modèles linéaires longitudinaux seront appliqués à l'aide d'une conception statistique qui prend en compte les mesures répétées dans le contexte d'un modèle bivarié. Les corrélations chez chaque patient seront quantifiées avec une matrice de corrélations non structurées.

   La variable dépendante sera le vecteur de l'évaluation de tous les participants à chaque instant (avant et après le traitement).

   Considérant les deux groupes de patients ensemble, les effets de différents traitements seront évalués en tenant compte de l'interaction croisée "traitement x temps" dans le modèle linéaire. Une valeur p <0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

   Les analyses statistiques du VBM, du TBM et de la tâche active IRMf seront effectuées à l'aide du logiciel SPM12 (analyse du cerveau entier, p <0,05, erreur familiale [FWE], corrigée pour les comparaisons multiples).

   Les différences voxelles des valeurs de diffusivité moyenne et d'anisotropie fractionnelle entre les groupes de traitement et de contrôle au départ, et leurs changements au sein du groupe lors du suivi seront testés, en utilisant une méthode de permutation (programme "Randomize" dans le FSL) et des tests t à deux échantillons et appariés , selon le cas (p<0,05 FWE).

   L'analyse de régression linéaire (à l'aide de SPM12) sera utilisée pour évaluer les corrélations entre les activations de l'IRMf et les données cliniques et neuropsychologiques.

   Calcul de la taille de l'échantillon Compte tenu de la nature exploratoire du projet, la taille de l'échantillon de l'étude a été calculée en tenant également compte de sa faisabilité. L'étude de puissance a montré que, pour deux variables continues, avec n=40 sujets et une erreur de type I alpha= 0,05, on pourra détecter une corrélation de Pearson significative au moins égale à 0,48 avec une puissance de 0,90 et une différence standardisée entre groupes égaux à 0,8 avec une puissance de 0,90. De plus, la taille de l'échantillon prévue dans ce projet est généralement considérée comme adéquate pour la réalisation d'une analyse IRMf.

   Considérations éthiques et réglementaires Cette étude clinique sera menée conformément aux principes établis par la 18e Assemblée médicale mondiale (Helsinki, 1964) et à tous les amendements applicables établis par les Assemblées médicales mondiales et le Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour Directives sur les produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) pour les bonnes pratiques cliniques.

   Cette étude clinique sera menée conformément à toutes les lois et réglementations internationales et aux lois et réglementations nationales du ou des pays dans lesquels l'essai clinique est réalisé, ainsi qu'à toutes les directives applicables.