Auswirkungen von Aerobic-Training auf motorische und kognitive Leistungen bei MS: eine explorative Studie mit struktureller und funktioneller MRT

Bei dieser Studie handelt es sich um eine monozentrische, nicht-pharmakologische, longitudinale, randomisierte, blinde, kontrollierte Studie.

Themen Die Forscher werden 40 rechtshändige MS-Patienten mit einem EDSS-Wert (Expanded Disability Status Scale) von ≤6 und einer Indikation zur Durchführung einer Physiotherapie durch den behandelnden Arzt untersuchen. Die Patienten werden aus der Abteilung für Neurologie des San Raffaele Hospital rekrutiert. Vierzig geschlechts- und altersgleiche rechtshändige gesunde Personen (HC) werden ebenfalls eingeschrieben. Der HC wird aus den Verwandten der Patienten oder Bekannten des Studienpersonals rekrutiert. Die Aufnahme von HC ist von entscheidender Bedeutung, um zu bestimmen, ob die bei MS-Patienten beobachteten Veränderungen nach der Behandlung adaptiv oder maladaptiv sind, und um das Ausmaß dieser Veränderungen abzuschätzen.

Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden dann durch eine vom Computer generierte Sequenz randomisiert, um ihre Zuordnung zur konventionellen motorischen Rehabilitationstherapiegruppe (Kontrollgruppe) oder zum Aerobic-Training (Versuchsgruppe) zu bestimmen. Die computergestützte Randomisierungssoftware generiert persönliche Codes, um jeden Patienten einem Behandlungsarm zuzuordnen. Diese Codes werden in undurchsichtige Umschläge gesteckt und dem Patienten von einem Mitarbeiter außerhalb der Studie ausgehändigt.

Daher werden die Teilnehmer in 4 Gruppen zu je 20 Probanden aufgeteilt:

1. Versuchsgruppe der HC: Aerobic-Training auf dem Laufband bei mäßiger Intensität;
2. Kontrollgruppe der HC: Training der passiven Beweglichkeit, Dehnung und Balance;
3. Versuchsgruppe von MS-Patienten: Aerobic-Training auf dem Laufband bei mäßiger Intensität;

4. Kontrollgruppe von MS-Patienten: Training der passiven Beweglichkeit, Dehnung und Balance.

   Einschlusskriterien (Alle)

   • Alter: 18-65 Jahre;
   • Ich spreche italienische Muttersprache;
   • Rechtshändig;
   • Keine besonderen motorischen Fähigkeiten;
   • Keine zusätzlichen neurologischen, psychiatrischen, orthopädischen oder rheumatologischen Erkrankungen;
   • Normales oder auf Normalsicht korrigiertes Sehvermögen;
   • Keine MRT-Kontraindikationen;
   • Fähigkeit, den Zweck der Studie zu verstehen und eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben.

   Für MS-Patienten gelten die folgenden zusätzlichen Einschlusskriterien:

   • Patienten mit einer MS-Diagnose;
   • EDSS ≤6,0;
   • Stabile MS-Behandlung ab ≥1 Monat vor Studieneinschluss;
   • Rückfall- und steroidfrei ab ≥3 Monaten vor dem Screening-Besuch;
   • Eine Indikation zur Durchführung einer physiotherapeutischen Behandlung durch den behandelnden Arzt.

   Ausschlusskriterien

   • Personen, die regelmäßig eine strukturierte Schulung durchführen;
   • Patienten, die mindestens 3 Monate lang eine physiotherapeutische Behandlung durchgeführt haben;
   • Begleittherapie mit Antidepressiva, Baclofen, Psychopharmaka und Steroiden sowie symptomatische Behandlung von Müdigkeit;
   • Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch;
   • Schwangerschaft oder Stillzeit.

   Klinische und funktionelle Beurteilung Alle Probanden werden einem Screening-Fragebogen und einer kardiologischen Untersuchung einschließlich Elektrokardiogramm unterzogen, gefolgt von einem abgestuften Belastungstest, um mögliche Kontraindikationen für die Aufnahme in die Studie auszuschließen.

   Der abgestufte Belastungstest ermöglicht die Messung folgender Parameter:

   • Spitzensauerstoffverbrauch (VO2);
   • maximale Wattzahl;
   • Herzfrequenz (isoliert und maximal);
   • Rate der wahrgenommenen Anstrengung (Borg-Skala zur Bewertung der wahrgenommenen Anstrengung (RPE)).

   Probanden, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden in die vier zuvor beschriebenen Gruppen randomisiert.

   Alle Themen werden mit klinischen, kardiologischen, neuropsychologischen und MRT-Bewertungen beurteilt bei:

   • Ausgangswert (vor Beginn der Rehabilitationsbehandlung) – T0,
   • Woche 4 – T1,
   • Woche 8 (Ende der Studie) – T2. Eine klinische Nachuntersuchung ist 3 Monate nach Ende der Behandlung geplant.

   Zu jedem Zeitpunkt werden MS-Patienten anhand der folgenden Beurteilungen bewertet:

   • Benoteter Übungstest;
   • Vollständige neurologische Untersuchung durch einen Neurologen mit Definition des EDSS-Scores und des MS Functional Composite (MSFC);
   • Bewertung der Autonomie bei Aktivitäten des täglichen Lebens durch das „Functional Independence Measurement“ (FIM);
   • Spastik, Bewertung der modifizierten Ashworth-Skala;
   • Ermüdung, anhand der Modified Fatigue Impact Scale (MFIS);
   • Depression, anhand des Beck Depression Inventory II (BDI-II);
   • Wahrgenommene Lebensqualität anhand der Multiple Sclerosis Quality of Life Scale (MSQOL-54).

   HC wird mit MSFC, MFIS und BDI-II bewertet. Alle Probanden werden auch hinsichtlich zusätzlicher motorischer Aspekte durch den „6-Minuten-Gehtest“ und den „Time up and go“-Test bewertet. Abschließend werden die Teilnehmer einer neuropsychologischen Beurteilung unterzogen, bei der die Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests, der Digit Span (vorwärts und rückwärts) und der Brief Test of Intelligence zum Einsatz kommen.

   Zu den gleichen Zeitpunkten führen alle Probanden einen MRT-Scan mit einem 3,0-Tesla-Scanner durch, der im San Raffaele Hospital verfügbar ist. Die folgenden MRT-Sequenzen des Gehirns werden erfasst:

   1. Dual-Echo (DE) Turbo-Spin-Echo (SE);
   2. 3D T1-gewichtetes schnelles Feldecho;
   3. Gepulste SE-Gradienten-Echo-Planar-Bildgebung (EPI) mit SENSE (Beschleunigungsfaktor = 2) und Diffusionsgradienten in 35 nicht kollinearen Richtungen;
   4. funktionelle MRT (fMRT) im Ruhezustand (RS);
   5. fMRT mit einer aktiven kognitiven Aufgabe (Stroop-Aufgabe): Mithilfe eines ereignisbezogenen Designs werden verschiedene Arten von Reizen vorgeschlagen, d. h. kongruente, inkongruente und neutrale Reize. Die Teilnehmer werden gebeten, über vier Tasten (rot, grün, gelb, blau) einer fMRT-kompatiblen Antwortbox auf die Farbe der Tinte zu reagieren, wodurch Reaktionszeiten und Genauigkeit aufgezeichnet werden.

   Prüfer klinischer, neuropsychologischer und MRT-Bewertungen sind hinsichtlich der Teilnehmerzuteilung blind.

   Sicherheit Mögliche Müdigkeit, Atemnot, Schmerzen in den unteren Gliedmaßen. Probanden mit möglichen Kontraindikationen für die Durchführung eines Aerobic-Trainings (Zugehörigkeit zu Risikoklassen gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und des American College of Sports Medicine) und der Durchführung der MR (z. B. Klaustrophobie, Herzschrittmacher, Schwangerschaft usw.) .) werden nicht in die Studie aufgenommen. Das Auftreten von Nebenwirkungen wird bei jedem klinischen Besuch oder jeder Behandlungssitzung aufgezeichnet.

   Behandlung Die Behandlung dauert für jedes Subjekt 8 Wochen. Jede Behandlung besteht aus einem 35-minütigen Training, das dreimal pro Woche durchgeführt wird. Sowohl die experimentelle als auch die Kontrollbehandlung werden von zwei erfahrenen Physiotherapeuten durchgeführt (anders als diejenigen, die an klinischen und funktionellen Bewertungen beteiligt sind). Die Probanden der Versuchsgruppen (sowohl Patienten als auch HC) führen ein Aerobic-Training mittlerer Intensität (feste Zeit und variable Intensität) auf einem Laufband durch. Das Training wird individuell über die direkte Methode eingestellt: Während der ersten Sitzung wird der Proband mit einer Intensität trainiert, die die Herzfrequenz (HF) erreicht, die 46–63 % des während des Belastungstests gemessenen VO2-Peaks entspricht; In den folgenden Sitzungen wird die Intensität erhöht, um die gleiche Herzfrequenz beizubehalten, die immer überwacht wird. Das identifizierte Intensitätstraining wird in jeder Sitzung 30 Minuten lang aufrechterhalten, gefolgt von einigen Minuten Aufwärmen und Abkühlen. Kontrollgruppen aus Patienten und HC absolvieren ein herkömmliches nicht-aerobes Physiotherapietraining, das wie folgt aufgebaut ist: 15 Minuten passive Mobilisierung der oberen und unteren Gliedmaßen und der Wirbelsäule, 5 Minuten Dehnung der oberen und unteren Gliedmaßen und 10 Minuten Gleichgewichtstraining .

   Dauer Die Behandlungsdauer beträgt für jeden Patienten 8 Wochen. Nachuntersuchungen finden 3 Monate nach Behandlungsende statt.

   MRT-Analyse Alle anonymisierten MRT-Daten werden auf einer Linux-Workstation gespeichert und entsprechend der Studiengruppe mit Buchstaben (A, B, C, D) codiert (um die Blindheit zu bewahren). Die gesamte Bildnachbearbeitung wird von einem erfahrenen Beobachter durchgeführt, der die Identität des Subjekts und die Art der Behandlung nicht kennt.

   Zu Studienbeginn werden die T2-Läsionsvolumina (LV) gemessen. Neue T2-sichtbare Läsionen bei der Nachuntersuchung werden gezählt.

   Auf 3D-T1-Bildern werden das normalisierte Gehirnvolumen sowie die normalisierten WM- und GM-Volumina mithilfe der Querschnittsversion der Software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx) quantifiziert. Längsveränderungen des Gehirnvolumens werden mit der Längsschnittversion der Software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA) ausgewertet.

   Definition der Muster von GM-Volumenänderungen Die Voxel-basierte Morphometrie (VBM) mit der DARTEL-Methode (Diffeomorphic Image Registration Algorithm) wird angewendet, um die Unterschiede der GM-Volumina zwischen verschiedenen Untergruppen von Patienten und Kontrollen zu Studienbeginn zu bestimmen.

   Tensorbasierte Morphometrie (TBM) wird angewendet, um die longitudinalen regionalen Variationen des GM-Volumens bei T1 und T2 abzubilden.

   Tract-based Spatial Statistics (TBSS) wird verwendet, um die Muster der mikrostrukturellen WM-Anomalien zu Studienbeginn und ihre Variationen während der Nachuntersuchung zu definieren.

   Analyse von fMRT-Daten Aktive und RS-fMRT-Daten werden mit SPM12 vorverarbeitet. Aktivierungen während der Stroop-Aufgabe werden mithilfe von SPM12 geschätzt. Eine unabhängige Komponentenanalyse (ICA) wird verwendet, um RS-fMRI-Daten mithilfe der Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT)-Software in räumlich unabhängige Karten und Zeitverläufe zu zerlegen.

   Statistische Analyse Demografische, klinische, funktionelle und neuropsychologische Variablen sowie MRT-Messungen zu Studienbeginn werden je nach Bedarf mit Chi-Quadrat-, T-Test- oder ANCOVA-Modellen verglichen. Der Zustand einer Normalverteilung wird mit Kolmogorov-Smirnov und Shapiro-Wilk sowie mit der visuellen Beurteilung der geschätzten nichtparametrischen Kerndichte und des Q-Plots überprüft.

   Um zeitliche Veränderungen der klinischen Messwerte, des Funktions- und Z-Score-Durchschnitts der RS-Fluktuationen zu bewerten, werden longitudinale lineare Modelle unter Verwendung eines statistischen Designs angewendet, das die wiederholten Messungen im Kontext eines bivariaten Modells berücksichtigt. Die Korrelationen bei jedem Patienten werden mit einer unstrukturierten Korrelationsmatrix quantifiziert.

   Die abhängige Variable ist der Vektor der Bewertung aller Teilnehmer zu jedem Zeitpunkt (vor und nach der Behandlung).

   Betrachtet man die beiden Patientengruppen zusammen, werden die Auswirkungen unterschiedlicher Behandlungen unter Berücksichtigung der Kreuzinteraktion „Behandlung x Zeit“ im linearen Modell bewertet. Ein p-Wert <0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

   Statistische Analysen des VBM, des TBM und der aktiven fMRT-Aufgabe werden mit der SPM12-Software durchgeführt (Gesamthirnanalyse, p <0,05, familienbezogener Fehler [FWE], korrigiert für mehrere Vergleiche).

   Voxelweise Unterschiede der mittleren Diffusivitäts- und fraktionellen Anisotropiewerte zwischen Behandlungs- und Kontrollgruppe zu Studienbeginn und ihre gruppeninternen Veränderungen bei der Nachuntersuchung werden mithilfe einer Permutationsmethode („Randomize“-Programm innerhalb der FSL) und Zwei-Stichproben- und gepaarten t-Tests getestet , je nach Bedarf (p<0,05). FWE).

   Eine lineare Regressionsanalyse (unter Verwendung von SPM12) wird verwendet, um die Korrelationen zwischen fMRT-Aktivierungen und klinischen und neuropsychologischen Daten zu bewerten.

   Berechnung der Stichprobengröße Angesichts des explorativen Charakters des Projekts wurde die Stichprobengröße der Studie auch unter Berücksichtigung ihrer Durchführbarkeit berechnet. Die Power-Studie zeigte, dass wir für zwei kontinuierliche Variablen mit n=40 Probanden und einem Typ-I-Fehler Alpha=0,05 eine signifikante Pearson-Korrelation von mindestens 0,48 mit einer Power von 0,90 und einer standardisierten Differenz zwischen ausgeglichenen Werten erkennen können Gruppen gleich 0,8 mit einer Potenz von 0,90. Darüber hinaus wird die in diesem Projekt geplante Probengröße in der Regel als ausreichend für die Durchführung einer fMRT-Analyse angesehen.

   Ethische und regulatorische Überlegungen Diese klinische Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen durchgeführt, die von der 18. Weltärzteversammlung (Helsinki, 1964) festgelegt wurden, und allen anwendbaren Änderungen, die von den Weltärzteversammlungen und dem Internationalen Rat zur Harmonisierung technischer Anforderungen festgelegt wurden Richtlinien für Arzneimittel für den menschlichen Gebrauch (ICH) für eine gute klinische Praxis.

   Diese klinische Studie wird in Übereinstimmung mit allen internationalen Gesetzen und Vorschriften sowie den nationalen Gesetzen und Vorschriften des Landes bzw. der Länder, in dem die klinische Studie durchgeführt wird, sowie allen geltenden Richtlinien durchgeführt.