Aerobic treningseffekter på motoriske og kognitive prestasjoner i MS: en utforskende studie med strukturell og funksjonell MR

Denne studien er en monosentrisk, ikke-farmakologisk, longitudinell, randomisert, blind, kontrollert studie.

Forsøkspersoner Etterforskerne vil studere 40 høyrehendte MS-pasienter med utvidet funksjonshemmingsstatusskala (EDSS) skår ≤6 og en indikasjon på å utføre en fysioterapibehandling av behandlende lege. Pasienter vil bli rekruttert fra nevrologisk avdeling, San Raffaele sykehus. Førti kjønns- og alderstilpassede høyrehendte friske individer (HC) vil også bli registrert. HC vil bli rekruttert fra pasientenes pårørende eller bekjente av studiepersonellet. Registreringen av HC er avgjørende for å definere om endringer etter behandling observert hos MS-pasienter er adaptive eller maladaptive og for å estimere omfanget av disse endringene.

Forsøkspersoner som vil tilfredsstille inklusjonskriteriene vil deretter bli randomisert gjennom en sekvens generert av datamaskinen for å bestemme deres tilordning til den konvensjonelle motoriske rehabiliteringsterapigruppen (kontrollgruppe) eller til aerobic trening (eksperimentell gruppe). Den datastyrte randomiseringsprogramvaren vil generere personlige koder for å tildele hver pasient til en behandlingsarm. Disse kodene vil bli plassert i ugjennomsiktige konvolutter og levert til pasienten av en operatør utenfor studien.

Dermed vil deltakerne bli delt inn i 4 grupper med 20 emner per gruppe:

1. Eksperimentell gruppe av HC: aerob trening med tredemølle ved moderat intensitet;
2. Kontrollgruppe av HC: trening av passiv mobilitet, tøying og balanse;
3. Eksperimentell gruppe av MS-pasienter: aerob trening med tredemølle ved moderat intensitet;

4. Kontrollgruppe av MS-pasienter: trening av passiv mobilitet, tøying og balanse.

   Inkluderingskriterier (alle)

   • Alder: 18-65 år;
   • Snakker italiensk som morsmål;
   • Høyrehendt;
   • Ingen spesielle motoriske ferdigheter;
   • Ingen ytterligere nevrologiske, psykiatriske, ortopediske eller revmatologiske sykdommer;
   • Normalt eller korrigert til normalt syn;
   • Ingen MR-kontraindikasjoner;
   • Evne til å forstå formålet med studien og gi signert informert samtykke.

   For MS-pasienter vil følgende tilleggskriterier bli brukt:

   • Pasienter med MS-diagnose;
   • EDSS ≤6,0;
   • Stabil MS-behandling fra ≥1 måned før studieregistrering;
   • Tilbakefalls- og steroidfri fra ≥3 måneder før screeningbesøk;
   • En indikasjon på å utføre en fysioterapibehandling av behandlende lege.

   Eksklusjonskriterier

   • Personer som regelmessig utfører en strukturert opplæring;
   • Pasienter som utførte en fysioterapibehandling i minst 3 måneder;
   • Samtidig behandling med antidepressiva, baklofen, psykoaktive midler og steroider samt symptomatisk behandling for tretthet;
   • Historie om alkohol- eller rusmisbruk;
   • Graviditet eller amming.

   Klinisk og funksjonell vurdering Alle forsøkspersoner vil gjennomgå et screeningspørreskjema og en kardiologisk evaluering, inkludert elektrokardiogram, etterfulgt av en gradert treningstest, for å utelukke mulige kontraindikasjoner for inkludering i studien.

   Den graderte treningstesten vil tillate å måle følgende parametere:

   • topp oksygenforbruk (VO2);
   • maksimal effekt;
   • hjertefrekvens (isolabour og maksimum);
   • rate of perceived anstrengelse (Borg-skala for vurdering av opplevd anstrengelse (RPE)).

   Forsøkspersoner som vil tilfredsstille inklusjonskriteriene vil bli randomisert til de fire gruppene som er beskrevet tidligere.

   Alle emnene vil bli vurdert med kliniske, kardiologiske, nevropsykologiske og MR-evalueringer på:

   • baseline (før starten av rehabiliteringsbehandlingen) - T0,
   • Uke 4 - T1,
   • Uke 8 (slutt på studiet) - T2. Det er planlagt en klinisk oppfølging 3 måneder etter avsluttet behandling.

   På hvert tidspunkt vil MS-pasienter bli evaluert med følgende vurderinger:

   • Gradert treningsprøve;
   • Fullstendig nevrologisk evaluering av en nevrolog med definisjonen av EDSS-skåren og MS Functional Composite (MSFC);
   • Vurdering av autonomi i dagliglivets aktiviteter, gjennom "Functional Independence Measurement" (FIM);
   • Spastisitet, evaluering av den modifiserte Ashworth-skalaen;
   • Fatigue, gjennom Modified Fatigue Impact Scale (MFIS);
   • Depresjon ved bruk av Beck Depression Inventory II (BDI-II);
   • Opplevd livskvalitet, gjennom Multiple Sclerosis Quality of Life Scale (MSQOL-54).

   HC vil bli evaluert med MSFC, MFIS og BDI-II. Alle emner vil også bli evaluert på ytterligere motoriske aspekter ved "6 minutters gangtest" og "Time up and go"-testen. Til slutt vil deltakerne gjennomgå en nevropsykologisk vurdering ved å bruke Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests, Digit Span (forover og bakover) og Brief Test of Intelligence.

   På samme tidspunkt vil alle forsøkspersoner utføre en MR-skanning ved hjelp av en 3.0 Tesla-skanner, tilgjengelig på San Raffaele Hospital. Følgende hjerne MR-sekvenser vil bli anskaffet:

   1. Dual-ekko (DE) turbo spin ekko (SE);
   2. 3D T1-vektet hurtigfeltekko;
   3. Pulsed-SE gradient echo planar imaging (EPI) med SENSE (akselerasjonsfaktor=2) og diffusjonsgradienter påført i 35 ikke-kollineære retninger;
   4. funksjonell MR (fMRI) i hviletilstand (RS) tilstand;
   5. fMRI med en aktiv kognitiv oppgave (Stroop-oppgave): ved hjelp av et hendelsesrelatert design vil det bli foreslått ulike typer stimuli, dvs. kongruente, inkongruente og nøytrale stimuli. Deltakerne vil bli bedt om å svare på fargen på blekket gjennom fire knapper (rød, grønn, gul, blå) på en fMRI-kompatibel responsboks, som vil registrere reaksjonstider og nøyaktighet.

   Bedømmere av kliniske, nevropsykologiske og MR-evalueringer vil være blinde med hensyn til deltakernes tildeling.

   Sikkerhet Mulig tretthet, dyspné, smerter i underekstremitetene. Emner med mulige kontraindikasjoner for gjennomføring av aerobic trening (tilhører risikoklasser i henhold til World Health Organization (WHO) klassifisering og til American College of Sports Medicine) og gjennomføring av MR (f.eks. klaustrofobi, pacemakere, graviditet, etc. .) vil ikke bli registrert i studiet. Forekomsten av bivirkninger vil bli registrert ved hvert klinisk besøk eller behandlingsøkt.

   Behandling For hvert forsøksperson vil behandlingen vare i 8 uker. Hver behandling vil bestå av 35 minutters trening, gitt 3 ganger i uken. Både eksperimentell og kontrollbehandling vil bli utført av to erfarne fysioterapeuter (forskjellig fra de som er involvert i kliniske og funksjonelle evalueringer). Forsøkspersonene i forsøksgruppene (både pasienter og HC) vil gjennomføre en aerob trening med moderat intensitet (fast tid og variabel intensitet) på tredemølle. Treningen vil bli satt individuelt via direkte metode: under den første økten vil forsøkspersonen trenes med en intensitet som får pulsen (HR) tilsvarende 46-63 % av VO2-toppen målt under treningstesten; i påfølgende økter vil intensiteten øke for å opprettholde samme HR, som alltid vil bli overvåket. Den identifiserte intensitetstreningen vil opprettholdes i 30 minutter hver økt, etterfulgt av noen minutter med oppvarming og nedkjøling. Kontrollgrupper av både pasienter og HC vil følge en konvensjonell ikke-aerob fysioterapitrening, strukturert i: 15 minutter med passiv mobilisering av øvre og nedre lemmer og ryggraden, 5 minutter med strekking av øvre og nedre lemmer og 10 minutter balansetrening .

   Varighet Behandlingsperioden for hver pasient er 8 uker. Oppfølgingsbesøk vil finne sted 3 måneder etter avsluttet behandling.

   MR-analyse Alle anonymiserte MR-data vil bli lagret på en Linux-arbeidsstasjon og kodet med bokstaver (A,B,C,D) i henhold til studiegruppen (for å bevare blindhet). All bildeetterbehandling vil bli utført av en erfaren observatør som ikke er klar over personens identitet og type behandling.

   Ved baseline vil T2 lesjonsvolumer (LV) bli målt. Nye T2-synlige lesjoner ved oppfølging vil telles.

   På 3D T1-bilder vil det normaliserte hjernevolumet, samt de normaliserte WM- og GM-volumene kvantifiseres ved hjelp av tverrsnittsversjonen av programvaren Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). Langsgående endringer av hjernevolumer vil bli evaluert med den langsgående versjonen av programvaren Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Definisjon av mønstrene for GM-volumendringer Voxel-basert morfometri (VBM) med Diffeomorphic Image Registration Algorithm (DARTEL) metode vil bli brukt for å bestemme forskjellene i GM-volumer mellom ulike undergrupper av pasienter og kontroller ved baseline.

   Tensor-basert morfometri (TBM) vil bli brukt for å kartlegge de langsgående regionale variasjonene av GM-volum ved T1 og T2.

   Tract-based Spatial Statistics (TBSS) vil bli brukt til å definere mønstrene for de mikrostrukturelle WM-abnormalitetene ved baseline og deres variasjoner under oppfølgingen.

   Analyse av fMRI-data Aktive og RS fMRI-data vil bli forhåndsbehandlet med SPM12. Aktiveringer under Stroop-oppgaven vil bli estimert ved å bruke SPM12. En uavhengig komponentanalyse (ICA) vil bli brukt til å dekomponere RS fMRI-data til romlig uavhengige kart og tidsforløp, ved å bruke programvaren Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT).

   Statistisk analyse Demografiske, kliniske, funksjonelle og nevropsykologiske variabler, samt MR-mål ved baseline vil bli sammenlignet med Chi-Square, t-test eller ANCOVA-modeller etter behov. Tilstanden til en normalfordeling vil bli verifisert ved å bruke Kolmogorov-Smirnov og Shapiro-Wilk, samt med den visuelle vurderingen av den estimerte ikke-parametriske kjernetettheten og Q-plotten.

   For å vurdere endringer over tid av kliniske mål, funksjonelle og Z-score-gjennomsnitt av RS-fluktuasjoner, vil longitudinelle lineære modeller bli brukt ved å bruke et statistisk design som tar hensyn til de gjentatte målene i sammenheng med en bivariat modell. Korrelasjonene i hver pasient vil kvantifiseres med en matrise av korrelasjoner ustrukturert.

   Den avhengige variabelen vil være vektoren for vurderingen fra alle deltakerne på hvert tidspunkt (før og etter behandling).

   Tatt i betraktning de to gruppene av pasienter sammen, vil effekten av forskjellig behandling bli evaluert med tanke på kryssinteraksjonen "behandling x tid" i den lineære modellen. En p-verdi <0,05 vil anses som statistisk signifikant.

   Statistiske analyser av VBM, TBM og den aktive fMRI-oppgaven vil bli utført ved hjelp av SPM12-programvaren (helhjerneanalyse, p <0,05, familiemessig feil [FWE], korrigert for flere sammenligninger).

   Voxelvise forskjeller av gjennomsnittlig diffusivitet og fraksjonert anisotropi-verdier mellom behandlings- og kontrollgrupper ved baseline, og deres innen-gruppeendringer ved oppfølging vil bli testet ved bruk av en permutasjonsmetode ("Randomize"-program innenfor FSL) og to-prøver og parede t-tester. , etter behov (p<0,05 FWE).

   Lineær regresjonsanalyse (ved bruk av SPM12) vil bli brukt for å vurdere korrelasjonene mellom fMRI-aktiveringer og kliniske og nevropsykologiske data.

   Beregning av utvalgsstørrelse Gitt den utforskende karakteren til prosjektet, er utvalgsstørrelsen til studien beregnet under hensyntagen til dens gjennomførbarhet. Powerens studie viste at for to kontinuerlige variabler, med n=40 forsøkspersoner og en type I-feil alfa= 0,05, vil vi kunne oppdage en signifikant Pearson-korrelasjon minst lik 0,48 med en potens på 0,90 og en standardisert forskjell mellom balansert grupper lik 0,8 med en potens på 0,90. Videre anses prøvestørrelsen som er planlagt i dette prosjektet vanligvis som tilstrekkelig for utførelse av en fMRI-analyse.

   Etiske og regulatoriske hensyn Denne kliniske studien vil bli utført i samsvar med prinsippene fastsatt av den 18. verdensmedisinske forsamling (Helsingfors, 1964) og alle gjeldende endringer fastsatt av World Medical Assemblys, og International Council for Harmonization of Technical Requirements for Legemidler for menneskelig bruk (ICH) retningslinjer for god klinisk praksis.

   Denne kliniske studien vil bli utført i samsvar med alle internasjonale lover og forskrifter, og nasjonale lover og forskrifter i landet(e) der den kliniske utprøvingen utføres, samt eventuelle gjeldende retningslinjer.