Efeitos do treinamento aeróbico no desempenho motor e cognitivo na EM: um estudo exploratório com ressonância magnética estrutural e funcional

Este estudo é um estudo monocêntrico, não farmacológico, longitudinal, randomizado, cego e controlado.

Indivíduos Os investigadores estudarão 40 pacientes destros com EM com pontuação ≤6 na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) e uma indicação para realizar um tratamento de fisioterapia pelo médico assistente. Os pacientes serão recrutados no Departamento de Neurologia do Hospital San Raffaele. Quarenta indivíduos destros saudáveis ​​(HC) pareados por sexo e idade também serão inscritos. O HC será recrutado entre os parentes dos pacientes ou conhecidos do pessoal do estudo. O registro de HC é crucial para definir se as alterações pós-tratamento observadas em pacientes com EM são adaptativas ou mal adaptativas e para estimar a magnitude dessas alterações.

Os sujeitos que satisfizerem os critérios de inclusão serão randomizados por meio de uma sequência gerada pelo computador para determinar sua alocação no grupo de terapia de reabilitação motora convencional (grupo controle) ou no treinamento aeróbico (grupo experimental). O software de randomização computadorizada gerará códigos pessoais para alocar cada paciente a um braço de tratamento. Esses códigos serão colocados em envelopes opacos e entregues ao paciente por um operador externo ao estudo.

Assim, os participantes serão divididos em 4 grupos de 20 sujeitos por grupo:

1. Grupo experimental de HC: treinamento aeróbico em esteira de intensidade moderada;
2. Grupo controle de HC: treino de mobilidade passiva, alongamento e equilíbrio;
3. Grupo experimental de portadores de EM: treinamento aeróbico em esteira de intensidade moderada;

4. Grupo controle de pacientes com EM: treinamento de mobilidade passiva, alongamento e equilíbrio.

   Critérios de inclusão (todos)

   • Idade: 18-65 anos;
   • Falante nativo da língua italiana;
   • Destro;
   • Nenhuma habilidade motora específica;
   • Sem doenças neurológicas, psiquiátricas, ortopédicas ou reumatológicas adicionais;
   • Visão normal ou corrigida para o normal;
   • Sem contra-indicações para RM;
   • Capacidade de entender o objetivo do estudo e fornecer consentimento informado assinado.

   Para pacientes com EM, os seguintes critérios de inclusão adicionais serão aplicados:

   • Pacientes com diagnóstico de EM;
   • EDSS ≤6,0;
   • Tratamento de MS estável de ≥1 mês antes da inscrição no estudo;
   • Recaída e livre de esteróides ≥3 meses antes da visita de triagem;
   • Uma indicação para realizar um tratamento de fisioterapia pelo médico assistente.

   Critério de exclusão

   • Pessoas que realizam regularmente uma formação estruturada;
   • Pacientes que realizaram tratamento fisioterapêutico por pelo menos 3 meses;
   • Terapia concomitante com antidepressivos, baclofeno, psicoativos e esteróides, bem como tratamento sintomático para fadiga;
   • Histórico de abuso de álcool ou substâncias;
   • Gravidez ou amamentação.

   Avaliação clínica e funcional Todos os indivíduos serão submetidos a um questionário de triagem e a uma avaliação cardiológica, incluindo eletrocardiograma, seguida de teste ergométrico graduado, a fim de excluir possíveis contraindicações à inclusão no estudo.

   O teste de esforço graduado permitirá medir os seguintes parâmetros:

   • consumo máximo de oxigênio (VO2);
   • potência máxima;
   • frequência cardíaca (isolada e máxima);
   • taxa de esforço percebido (escala de Borg de avaliação do esforço percebido (PSE)).

   Os indivíduos que satisfizerem os critérios de inclusão serão randomizados para os quatro grupos descritos anteriormente.

   Todo o sujeito será avaliado com avaliações clínicas, cardiológicas, neuropsicológicas e de ressonância magnética em:

   • linha de base (antes do início do tratamento de reabilitação) - T0,
   • Semana 4 - T1,
   • Semana 8 (fim do estudo) - T2. Um acompanhamento clínico foi planejado 3 meses após o término do tratamento.

   Em cada momento, os pacientes com EM serão avaliados com as seguintes avaliações:

   • Teste de esforço graduado;
   • Avaliação neurológica completa por neurologista com definição do escore EDSS e do MS Functional Composite (MSFC);
   • Avaliação da autonomia nas atividades de vida diária, através da “Medida de Independência Funcional” (FIM);
   • Espasticidade, avaliando a escala modificada de Ashworth;
   • Fadiga, através da Modified Fatigue Impact Scale (MFIS);
   • Depressão, por meio do Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II);
   • Qualidade de vida percebida, por meio da Escala de Qualidade de Vida da Esclerose Múltipla (MSQOL-54).

   A HC será avaliada com o MSFC, MFIS e BDI-II. Todos os sujeitos também serão avaliados em aspectos motores adicionais pelo "teste de caminhada de 6 minutos" e pelo teste "Time up and go". Por fim, os participantes serão submetidos a uma avaliação neuropsicológica, utilizando a Bateria Breve Repetível de Testes Neuropsicológicos, o Digit Span (para frente e para trás) e o Teste Breve de Inteligência.

   Ao mesmo tempo, todos os indivíduos realizarão uma ressonância magnética, usando um scanner 3.0 Tesla, disponível no San Raffaele Hospital. As seguintes sequências de ressonância magnética cerebral serão adquiridas:

   1. Dual-eco (DE) turbo spin eco (SE);
   2. Eco de campo rápido 3D ponderado em T1;
   3. Pulsado-SE gradiente eco imagem planar (EPI) com SENSE (fator de aceleração = 2) e gradientes de difusão aplicados em 35 direções não colineares;
   4. RM funcional (fMRI) em estado de repouso (RS);
   5. fMRI com uma tarefa cognitiva ativa (tarefa de Stroop): usando um design relacionado a eventos, serão propostos diferentes tipos de estímulos, ou seja, estímulos congruentes, incongruentes e neutros. Os participantes serão solicitados a responder à cor da tinta por meio de quatro botões (vermelho, verde, amarelo, azul) de uma caixa de resposta compatível com fMRI, que registrará os tempos de reação e a precisão.

   Os avaliadores das avaliações clínica, neuropsicológica e de ressonância magnética serão cegos em relação à alocação dos participantes.

   Segurança Possível fadiga, dispnéia, dor nos membros inferiores. Sujeitos com possíveis contra-indicações à execução de um treino aeróbico (pertencentes às classes de risco segundo a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) e ao American College of Sports Medicine) e à execução da RM (e.g., claustrofobia, pacemakers, gravidez, etc. .) não serão incluídos no estudo. A ocorrência de efeitos colaterais será registrada em cada visita clínica ou sessão de tratamento.

   Tratamento Para cada sujeito, o tratamento dura 8 semanas. Cada tratamento consistirá em 35 minutos de treino, administrados 3 vezes por semana. Tanto o tratamento experimental quanto o controle serão realizados por dois fisioterapeutas experientes (diferentes daqueles envolvidos em avaliações clínicas e funcionais). Os sujeitos dos grupos experimentais (tanto pacientes quanto HC) realizarão um treinamento aeróbico de intensidade moderada (tempo fixo e intensidade variável) em esteira rolante. O treinamento será definido individualmente via método direto: durante a primeira sessão, o sujeito será treinado em uma intensidade que obtenha a frequência cardíaca (FC) correspondente a 46-63% do VO2 pico medido durante o teste de esforço; nas sessões subseqüentes a intensidade aumentará para manter a mesma FC, que será sempre monitorada. A intensidade de treino identificada será mantida durante 30 minutos cada sessão, precedida e seguida de alguns minutos de aquecimento e desaquecimento. Os grupos controle de pacientes e HC seguirão um treinamento de fisioterapia não aeróbica convencional, estruturado em: 15 minutos de mobilização passiva de membros superiores e inferiores e coluna, 5 minutos de alongamento de membros superiores e inferiores e 10 minutos de treino de equilíbrio .

   Duração O período de tratamento para cada paciente é de 8 semanas. As visitas de acompanhamento ocorrerão 3 meses após o término do tratamento.

   Análise de ressonância magnética Todos os dados anônimos de ressonância magnética serão salvos em uma estação de trabalho Linux e codificados com letras (A,B,C,D) de acordo com o grupo de estudo (para preservar a cegueira). Todo o pós-processamento das imagens será realizado por um observador experiente que desconhece a identidade dos sujeitos e o tipo de tratamento.

   Na linha de base, os volumes de lesão T2 (LV) serão medidos. Novas lesões visíveis em T2 no acompanhamento serão contadas.

   Nas imagens 3D T1, o volume cerebral normalizado, bem como os volumes WM e GM normalizados serão quantificados usando a versão transversal do software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). Alterações longitudinais dos volumes cerebrais serão avaliadas com a versão longitudinal do software Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Definição dos padrões de alterações no volume do GM A morfometria baseada em voxel (VBM) com o método Diffeomorphic Image Registration Algorithm (DARTEL) será aplicada para determinar as diferenças de volumes do GM entre diferentes subgrupos de pacientes e controles no início do estudo.

   A morfometria baseada em tensores (TBM) será aplicada para mapear as variações regionais longitudinais do volume GM em T1 e T2.

   A Estatística Espacial Baseada em Trato (TBSS) será usada para definir os padrões das anormalidades microestruturais da MO na linha de base e suas variações durante o acompanhamento.

   Análise de dados fMRI Os dados ativos e RS fMRI serão pré-processados ​​usando o SPM12. As ativações durante a tarefa Stroop serão estimadas usando SPM12. Uma análise de componente independente (ICA) será usada para decompor os dados RS fMRI em mapas espacialmente independentes e cursos de tempo, usando o software Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT).

   Análise estatística Variáveis ​​demográficas, clínicas, funcionais e neuropsicológicas, bem como medidas de RM no início do estudo, serão comparadas usando modelos qui-quadrado, teste t ou ANCOVA, conforme apropriado. A condição de distribuição normal será verificada utilizando Kolmogorov-Smirnov e Shapiro-Wilk, bem como com a avaliação visual da estimativa da densidade não paramétrica de Kernel e Q-plot.

   Para avaliar as mudanças ao longo do tempo das medidas clínicas, funcionais e médias do escore Z das flutuações do RS, modelos lineares longitudinais serão aplicados usando um desenho estatístico que leva em consideração as medidas repetidas no contexto de um modelo bivariado. As correlações em cada paciente serão quantificadas com uma matriz de correlações não estruturada.

   A variável dependente será o vetor da avaliação de todos os participantes em cada momento (antes e depois do tratamento).

   Considerando os dois grupos de pacientes juntos, os efeitos dos diferentes tratamentos serão avaliados considerando a interação cruzada "tratamento x tempo" no modelo linear. Um valor de p < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

   As análises estatísticas da tarefa ativa VBM, TBM e fMRI serão realizadas usando o software SPM12 (análise de cérebro inteiro, p <0,05, erro familiar [FWE], corrigido para comparações múltiplas).

   Diferenças voxelwise de difusividade média e valores de anisotropia fracional entre os grupos de tratamento e controle na linha de base, e suas alterações dentro do grupo no acompanhamento serão testadas, usando um método de permutação (programa "Randomize" dentro do FSL) e testes t pareados e de duas amostras , conforme apropriado (p<0,05 FWE).

   A análise de regressão linear (usando SPM12) será usada para avaliar as correlações entre as ativações de fMRI e dados clínicos e neuropsicológicos.

   Cálculo do tamanho da amostra Dada a natureza exploratória do projeto, o tamanho da amostra do estudo foi calculado levando em consideração também sua viabilidade. O estudo de poder mostrou que, para duas variáveis ​​contínuas, com n=40 sujeitos e um erro tipo I alfa= 0,05, poderemos detectar uma correlação de Pearson significativa no mínimo igual a 0,48 com um poder de 0,90 e uma diferença padronizada entre equilíbrio grupos iguais a 0,8 com uma potência de 0,90. Além disso, o tamanho da amostra planejado neste projeto é geralmente considerado adequado para a realização de uma análise fMRI.

   Considerações éticas e regulamentares Este estudo clínico será conduzido de acordo com os princípios estabelecidos pela 18ª Assembléia Médica Mundial (Helsinque, 1964) e todas as emendas aplicáveis ​​estabelecidas pelas Assembléias Médicas Mundiais e pelo Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Diretrizes de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) para Boas Práticas Clínicas.

   Este estudo clínico será conduzido em conformidade com todas as leis e regulamentos internacionais e leis e regulamentos nacionais do(s) país(es) em que o ensaio clínico é realizado, bem como quaisquer diretrizes aplicáveis.