Aerobisen harjoittelun vaikutukset motorisiin ja kognitiivisiin suorituskykyihin MS-taudissa: tutkiva tutkimus rakenteellisella ja toiminnallisella MRI:llä

Tämä tutkimus on yksikeskinen, ei-farmakologinen, pitkittäinen, satunnaistettu, sokea, kontrolloitu tutkimus.

Koehenkilöt Tutkijat tutkivat 40 oikeakätistä MS-potilasta, joiden laajennettu vammaisuusasteikko (EDSS) on ≤ 6 ja joiden on syytä suorittaa fysioterapiahoito hoitavan lääkärin toimesta. Potilaat rekrytoidaan San Raffaelen sairaalan neurologian osastolta. Myös 40 sukupuoleen ja ikään sopivaa oikeakätistä tervettä yksilöä (HC) otetaan mukaan. HC rekrytoidaan potilaiden sukulaisista tai tutkimushenkilöstön tutuista. HC:n rekisteröinti on ratkaisevan tärkeää määritettäessä, ovatko MS-potilailla havaitut hoidon jälkeiset muutokset mukautuvia vai huonosti mukautuvia, ja arvioitaessa näiden muutosten suuruutta.

Koehenkilöt, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, satunnaistetaan sitten tietokoneen luoman sekvenssin avulla määrittääkseen heidän sijoituksensa tavanomaiseen motoriseen kuntoutushoitoryhmään (kontrolliryhmä) tai aerobiseen harjoitteluun (kokeellinen ryhmä). Tietokoneistettu satunnaistusohjelmisto luo henkilökohtaiset koodit, joilla jokainen potilas kohdennetaan hoitoryhmään. Nämä koodit asetetaan läpinäkymättömiin kirjekuoriin, ja tutkimuksen ulkopuolinen käyttäjä toimittaa potilaalle.

Näin ollen osallistujat jaetaan 4 ryhmään, joissa on 20 aihetta ryhmää kohden:

1. HC:n kokeellinen ryhmä: aerobinen harjoittelu juoksumatolla kohtalaisella intensiteetillä;
2. HC:n kontrolliryhmä: passiivisen liikkuvuuden, venyttelyn ja tasapainon harjoittelu;
3. MS-potilaiden kokeellinen ryhmä: aerobinen harjoittelu juoksumatolla kohtalaisella intensiteetillä;

4. MS-potilaiden kontrolliryhmä: passiivisen liikkuvuuden, venyttelyn ja tasapainon harjoittelu.

   Osallistumisehdot (kaikki)

   • Ikä: 18-65 vuotta;
   • äidinkielenään puhuva italialainen kieli;
   • Oikeakätinen;
   • Ei erityisiä motorisia taitoja;
   • Ei muita neurologisia, psykiatrisia, ortopedisia tai reumatologisia sairauksia;
   • Normaali tai normaaliksi korjattu näkö;
   • Ei MRI-vasta-aiheita;
   • Kyky ymmärtää tutkimuksen tarkoitus ja antaa allekirjoitettu tietoinen suostumus.

   MS-potilaille sovelletaan seuraavia lisäkriteerejä:

   • Potilaat, joilla on MS-diagnoosi;
   • EDSS ≤6,0;
   • Stabiili MS-hoito ≥ 1 kuukausi ennen tutkimukseen ilmoittautumista;
   • Relapsi- ja steroidivapaa ≥ 3 kuukautta ennen seulontakäyntiä;
   • Hoitavan lääkärin ohje fysioterapiaan.

   Poissulkemiskriteerit

   • Henkilöt, jotka suorittavat säännöllisesti jäsenneltyä koulutusta;
   • Potilaat, jotka ovat tehneet fysioterapiahoitoa vähintään 3 kuukautta;
   • Samanaikainen hoito masennuslääkkeillä, baklofeenilla, psykoaktiivisilla lääkkeillä ja steroideilla sekä oireenmukainen väsymyksen hoito;
   • Alkoholin tai päihteiden väärinkäytön historia;
   • Raskaus tai imetys.

   Kliininen ja toiminnallinen arviointi Kaikille koehenkilöille suoritetaan seulontakysely ja kardiologinen arviointi, mukaan lukien elektrokardiogrammi, jonka jälkeen suoritetaan asteittainen rasitustesti, jotta voidaan sulkea pois mahdolliset vasta-aiheet tutkimukseen osallistumiselle.

   Arvosteltu harjoitustesti mahdollistaa seuraavien parametrien mittaamisen:

   • hapenkulutuksen huippu (VO2);
   • suurin teho;
   • syke (eristystyö ja maksimi);
   • koetun rasituksen määrä (Borg-asteikko havaitun rasituksen arviointiasteikko (RPE)).

   Koehenkilöt, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, satunnaistetaan neljään aiemmin kuvattuun ryhmään.

   Kaikki kohteet arvioidaan kliinisillä, kardiologisilla, neuropsykologisilla ja MRI-arvioinneilla osoitteessa:

   • lähtötaso (ennen kuntoutushoidon aloittamista) - T0,
   • Viikko 4 - T1,
   • Viikko 8 (tutkimuksen loppu) - T2. Kliininen seuranta on suunniteltu 3 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.

   Joka ajankohtana MS-potilaat arvioidaan seuraavilla arvioinneilla:

   • Arvioitu harjoitustesti;
   • Neurologin suorittama täydellinen neurologinen arviointi EDSS-pisteiden ja MSFC:n (MS Functional Composite) määrittelyllä;
   • Autonomian arviointi päivittäisessä elämässä "Functional Independence Measurement" (FIM) -mittauksella;
   • Spastisuus, arvioimalla modifioitua Ashworth-asteikkoa;
   • Väsymys modifioidun väsymisvaikutusasteikon (MFIS) avulla;
   • masennus käyttäen Beck Depression Inventory II:ta (BDI-II);
   • Koettu elämänlaatu multippeliskleroosin elämänlaatuasteikon (MSQOL-54) kautta.

   HC arvioidaan MSFC:llä, MFIS:llä ja BDI-II:lla. Kaikki koehenkilöt arvioidaan myös muista motorisista näkökohdista "6 minuutin kävelytestillä" ja "Time up and go" -testillä. Lopuksi osallistujat käyvät läpi neuropsykologisen arvioinnin käyttämällä neuropsykologisten testien lyhyttä toistettavaa akkua, numeroväliä (eteenpäin ja taaksepäin) ja älykkyystestiä.

   Samaan aikaan kaikki tutkittavat suorittavat MR-skannauksen käyttämällä 3,0 Teslan skanneria, joka on saatavilla San Raffaelen sairaalasta. Seuraavat aivojen MRI-sekvenssit hankitaan:

   1. Dual-echo (DE) turbo spin echo (SE);
   2. 3D T1-painotettu nopea kenttäkaiku;
   3. Pulssi-SE-gradienttikaikutasokuvaus (EPI) SENSE:llä (kiihtyvyystekijä = 2) ja diffuusiogradienteilla 35 ei-kollineaariseen suuntaan;
   4. toiminnallinen MRI (fMRI) lepotilassa (RS);
   5. fMRI aktiivisella kognitiivisella tehtävällä (Stroop-tehtävä): Tapahtumaan liittyvää suunnittelua käyttäen ehdotetaan erityyppisiä ärsykkeitä, eli yhteneviä, epäyhtenäisiä ja neutraaleja ärsykkeitä. Osallistujia pyydetään vastaamaan musteen väriin neljällä painikkeella (punainen, vihreä, keltainen, sininen) fMRI-yhteensopivassa vastauslaatikossa, jotka tallentavat reaktioajat ja tarkkuuden.

   Kliinisten, neuropsykologisten ja MRI-arviointien arvioijat ovat sokeita osallistujien jakautumisen suhteen.

   Turvallisuus Mahdollinen väsymys, hengenahdistus, alaraajojen kipu. Kohteet, joilla on mahdollisia vasta-aiheita aerobisen harjoittelun suorittamiselle (kuuluvat riskiluokkiin Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen ja American College of Sports Medicinen mukaan) ja MR-tutkimuksen suorittamiselle (esim. klaustrofobia, sydämentahdistimet, raskaus jne. .) ei ole mukana tutkimuksessa. Sivuvaikutusten esiintyminen kirjataan jokaisella kliinisellä käynnillä tai hoitokerralla.

   Hoito Jokaista kohdetta kohden hoito kestää 8 viikkoa. Jokainen hoito koostuu 35 minuutin harjoittelusta, joka annetaan 3 kertaa viikossa. Sekä kokeellisen että kontrollihoidon suorittaa kaksi kokenutta fysioterapeuttia (eri kuin kliinisissä ja toiminnallisissa arvioinneissa mukana olevat). Koeryhmien koehenkilöt (sekä potilaat että HC) suorittavat kohtalaisen intensiteetin (kiinteä aika ja vaihteleva intensiteetti) aerobisen harjoituksen juoksumatolla. Harjoittelu asetetaan yksilöllisesti suoralla menetelmällä: ensimmäisen harjoituksen aikana koehenkilöä harjoitellaan intensiteetillä, joka saa sykkeen (HR) vastaamaan 46-63 % rasitustestin aikana mitatusta VO2-huipusta; seuraavissa istunnoissa intensiteetti kasvaa säilyttääkseen saman HR:n, jota seurataan aina. Tunnistettua intensiteettiharjoitusta ylläpidetään 30 minuuttia jokaisessa harjoituksessa, jota edeltää ja seuraa muutaman minuutin lämmittely ja jäähdyttely. Sekä potilaiden että HC:n kontrolliryhmät seuraavat tavanomaista ei-aerobista fysioterapiaharjoitusta, joka koostuu: 15 minuuttia ylä- ja alaraajojen ja selkärangan passiivista mobilisaatiota, 5 minuuttia ylä- ja alaraajojen venyttelyä ja 10 minuuttia tasapainoharjoittelua. .

   Kesto Hoitojakso on kullakin potilaalla 8 viikkoa. Seurantakäynnit tehdään 3 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.

   MRI-analyysi Kaikki anonymisoidut MRI-tiedot tallennetaan Linux-työasemalle ja koodataan kirjaimilla (A,B,C,D) tutkimusryhmän mukaan (sokeuden säilyttämiseksi). Kaiken kuvan jälkikäsittelyn suorittaa kokenut tarkkailija, joka ei ole tietoinen kohteen henkilöllisyydestä ja hoidon tyypistä.

   Lähtötilanteessa mitataan T2-leesiotilavuudet (LV). Uudet T2-näkyvät leesiot seurannassa lasketaan.

   3D T1 -kuvissa normalisoitu aivojen tilavuus sekä normalisoidut WM- ja GM-tilavuudet kvantifioidaan käyttämällä Structural Imaging Evaluation of Normalised Atrophy (SIENAx) -ohjelmiston poikkileikkausversiota. Aivotilavuuksien pituussuuntaisia ​​muutoksia arvioidaan Structural Imaging Evaluation of Normalised Atrophy (SIENA) -ohjelmiston pitkittäisversiolla.

   GM-tilavuuden muutosmallien määrittely Voxel-pohjaista morfometriaa (VBM) ja Diffeomorfisen kuvan rekisteröintialgoritmin (DARTEL) menetelmää sovelletaan GM-tilavuuksien erojen määrittämiseen eri potilaiden alaryhmien ja kontrollien välillä lähtötilanteessa.

   Tensoripohjaista morfometriaa (TBM) sovelletaan GM-tilavuuden pitkittäisten alueellisten vaihteluiden kartoittamiseen ajanhetkellä T1 ja T2.

   Tract-based Spatial Statistics (TBSS) avulla määritellään mikrorakenteen WM-poikkeavuuksien mallit lähtötilanteessa ja niiden vaihtelut seurannan aikana.

   fMRI-tietojen analysointi Aktiiviset ja RS-fMRI-tiedot esikäsitellään SPM12:lla. Aktivoinnit Stroop-tehtävän aikana arvioidaan SPM12:lla. Riippumatonta komponenttianalyysiä (ICA) käytetään hajottamaan RS-fMRI-tiedot spatiaalisesti itsenäisiksi kartoiksi ja aikakursseiksi Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT) -ohjelmiston avulla.

   Tilastollinen analyysi Demografisia, kliinisiä, toiminnallisia ja neuropsykologisia muuttujia sekä MRI-mittauksia lähtötilanteessa verrataan käyttämällä Chi-neliö-, t-testi- tai ANCOVA-malleja tarpeen mukaan. Normaalijakauman kunto varmistetaan Kolmogorov-Smirnov- ja Shapiro-Wilk-menetelmillä sekä arvioidulla ei-parametrisen ytimen tiheyden ja Q-käyrän visuaalisella arvioinnilla.

   Kliinisten mittareiden, RS-vaihteluiden funktionaalisten ja Z-pisteiden keskiarvon muutosten arvioimiseksi käytetään pitkittäisiä lineaarisia malleja käyttämällä tilastollista suunnittelua, joka ottaa huomioon toistetut mittaukset kaksimuuttujamallin yhteydessä. Kunkin potilaan korrelaatiot kvantifioidaan rakenteettoman korrelaatiomatriisin avulla.

   Riippuva muuttuja on kaikkien osallistujien arvioinnin vektori kullakin hetkellä (ennen hoitoa ja sen jälkeen).

   Kun otetaan huomioon kaksi potilasryhmää yhdessä, eri hoidon vaikutukset arvioidaan ottaen huomioon ristiinvuorovaikutus "hoito x aika" lineaarisessa mallissa. P-arvoa <0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

   VBM:n, TBM:n ja fMRI-aktiivisen tehtävän tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä SPM12-ohjelmistoa (koko aivoanalyysi, p <0,05, perhekohtainen virhe [FWE], korjattu useilla vertailuilla).

   Keskimääräiset diffuusio- ja murto-anisotropia-arvojen vokselikohtaiset erot hoito- ja kontrolliryhmien välillä lähtötilanteessa ja niiden ryhmän sisäiset muutokset seurannassa testataan käyttämällä permutaatiomenetelmää ("Randomize"-ohjelma FSL:ssä) sekä kahden näytteen ja parillisia t-testejä. , tarpeen mukaan (p < 0,05 FWE).

   Lineaarista regressioanalyysiä (käyttäen SPM12:ta) käytetään fMRI-aktivaatioiden ja kliinisen ja neuropsykologisen tiedon välisten korrelaatioiden arvioimiseen.

   Otoskoon laskenta Hankkeen tutkivan luonteen vuoksi tutkimuksen otoskoko on laskettu ottaen huomioon myös sen toteutettavuus. Powerin tutkimus osoitti, että kahdelle jatkuvalle muuttujalle, joissa n = 40 koehenkilöä ja tyypin I virhe alfa = 0,05, pystymme havaitsemaan merkittävän Pearson-korrelaation, joka on vähintään yhtä suuri kuin 0,48 potenssilla 0,90 ja standardoidulla erolla tasapainotettujen välillä. ryhmät ovat 0,8 ja potenssi 0,90. Lisäksi tässä projektissa suunniteltu otoskoko katsotaan yleensä riittäväksi fMRI-analyysin suorittamiseen.

   Eettiset ja lainsäädännölliset näkökohdat Tämä kliininen tutkimus suoritetaan 18. World Medical Assemblyn (Helsinki, 1964) määrittelemien periaatteiden ja kaikkien soveltuvien World Medical Assembliesin sekä kansainvälisen teknisten vaatimusten harmonisointineuvoston vahvistamien muutosten mukaisesti. Pharmaceutical for Human Use (ICH) hyvän kliinisen käytännön ohjeet.

   Tämä kliininen tutkimus suoritetaan noudattaen kaikkia kansainvälisiä lakeja ja säädöksiä sekä niiden maiden kansallisia lakeja ja määräyksiä, joissa kliininen tutkimus suoritetaan, sekä kaikkia soveltuvia ohjeita.