Влияние аэробных тренировок на двигательные и когнитивные способности при РС: предварительное исследование с помощью структурной и функциональной МРТ

Это исследование является моноцентрическим, немедикаментозным, продольным, рандомизированным, слепым, контролируемым исследованием.

Субъекты Исследователи изучат 40 праворуких пациентов с рассеянным склерозом с оценкой ≤6 по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) и показанием лечащего врача к проведению физиотерапевтического лечения. Пациентов будут набирать из отделения неврологии больницы Сан-Раффаэле. Также будут зачислены сорок здоровых правшей (НС) того же пола и возраста. ГК будет набран из числа родственников пациентов или знакомых персонала исследования. Регистрация HC имеет решающее значение для определения того, являются ли изменения после лечения, наблюдаемые у пациентов с РС, адаптивными или неадаптивными, и для оценки величины этих изменений.

Субъекты, которые будут удовлетворять критериям включения, затем будут рандомизированы с помощью последовательности, сгенерированной компьютером, чтобы определить их назначение в группу традиционной двигательной реабилитационной терапии (контрольная группа) или в группу аэробных тренировок (экспериментальная группа). Компьютеризированное программное обеспечение для рандомизации будет генерировать персональные коды для распределения каждого пациента по лечебной группе. Эти коды будут помещены в непрозрачные конверты и доставлены пациенту оператором, не участвующим в исследовании.

Таким образом, участники будут разделены на 4 группы по 20 предметов в каждой:

1. Экспериментальная группа ГК: аэробная тренировка на беговой дорожке средней интенсивности;
2. Контрольная группа ГК: тренировка пассивной подвижности, растяжки и равновесия;
3. Экспериментальная группа больных МС: аэробная тренировка на беговой дорожке средней интенсивности;

4. Контрольная группа больных РС: тренировка пассивной подвижности, растяжки и равновесия.

   Критерии включения (Все)

   • Возраст: 18-65 лет;
   • Носитель итальянского языка;
   • Правша;
   • Отсутствие особых двигательных навыков;
   • Отсутствие дополнительных неврологических, психиатрических, ортопедических или ревматологических заболеваний;
   • Нормальное или скорректированное до нормального зрение;
   • Отсутствие противопоказаний к МРТ;
   • Способность понять цель исследования и предоставить подписанное информированное согласие.

   Для пациентов с РС будут применяться следующие дополнительные критерии включения:

   • Пациенты с диагнозом РС;
   • ЭДСС ≤6,0;
   • Лечение стабильного рассеянного склероза в течение ≥1 месяца до включения в исследование;
   • отсутствие рецидивов и стероидов в течение ≥3 месяцев до визита для скрининга;
   • Показания лечащего врача к проведению физиотерапевтических процедур.

   Критерий исключения

   • Лица, которые регулярно проводят структурированное обучение;
   • Пациенты, проводившие физиотерапевтическое лечение не менее 3 месяцев;
   • Сопутствующая терапия антидепрессантами, баклофеном, психоактивными и стероидными препаратами, а также симптоматическое лечение усталости;
   • История злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами;
   • Беременность или кормление грудью.

   Клиническая и функциональная оценка. Все субъекты пройдут скрининговый опросник и кардиологическое обследование, включая электрокардиограмму, с последующим градуированным нагрузочным тестом, чтобы исключить возможные противопоказания для включения в исследование.

   Ступенчатый тест с физической нагрузкой позволит измерить следующие параметры:

   • пиковое потребление кислорода (VO2);
   • максимальная мощность;
   • частота сердечных сокращений (изолабораторная и максимальная);
   • уровень воспринимаемой нагрузки (шкала оценки воспринимаемой нагрузки Борга (RPE)).

   Субъекты, удовлетворяющие критериям включения, будут рандомизированы в четыре группы, описанные ранее.

   Все субъекты будут оцениваться клиническими, кардиологическими, нейропсихологическими и МРТ-оценками по адресу:

   • исходный уровень (до начала восстановительного лечения) - Т0,
   • 4 неделя - Т1,
   • 8 неделя (окончание исследования) - Т2. Клиническое наблюдение было запланировано через 3 месяца после окончания лечения.

   В каждый момент времени пациенты с РС будут оцениваться с помощью следующих оценок:

   • градуированный тест с физической нагрузкой;
   • Полное неврологическое обследование у невролога с определением баллов по шкале EDSS и функциональной композитной шкале MS (MSFC);
   • Оценка автономии в повседневной жизни с помощью «Измерения функциональной независимости» (FIM);
   • Спастичность, оцениваемая по модифицированной шкале Эшворта;
   • Усталость по модифицированной шкале воздействия усталости (MFIS);
   • Депрессия с использованием опросника депрессии Бека II (BDI-II);
   • Воспринимаемое качество жизни по шкале качества жизни при рассеянном склерозе (MSQOL-54).

   HC будет оцениваться с помощью MSFC, MFIS и BDI-II. Все испытуемые также будут оцениваться по дополнительным двигательным аспектам с помощью теста «6-минутная ходьба» и теста «Время вставать и идти». Наконец, участники пройдут нейропсихологическую оценку с использованием краткой повторяемой батареи нейропсихологических тестов, диапазона цифр (вперед и назад) и краткого теста интеллекта.

   В одно и то же время все субъекты проведут МРТ с использованием сканера 3,0 Тесла, доступного в больнице Сан-Раффаэле. Будут получены следующие последовательности МРТ головного мозга:

   1. Двойное эхо (DE) турбо-спиновое эхо (SE);
   2. 3D Т1-взвешенное быстрое полевое эхо;
   3. Градиент-эхо-планарная визуализация импульсного SE (EPI) с SENSE (коэффициент ускорения = 2) и градиенты диффузии, применяемые в 35 неколлинеарных направлениях;
   4. функциональная МРТ (фМРТ) в состоянии покоя (РС);
   5. фМРТ с активной когнитивной задачей (задача Струпа): с использованием событийно-ориентированного дизайна будут предлагаться различные типы стимулов, то есть конгруэнтные, неконгруэнтные и нейтральные стимулы. Участникам будет предложено ответить на цвет чернил с помощью четырех кнопок (красная, зеленая, желтая, синяя) в блоке ответов, совместимом с фМРТ, который будет записывать время и точность реакции.

   Оценщики клинических, нейропсихологических и МРТ-оценок будут слепы в отношении распределения участников.

   Безопасность Возможны повышенная утомляемость, одышка, боль в нижних конечностях. Субъекты с возможными противопоказаниями к выполнению аэробной тренировки (принадлежность к классам риска по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Американского колледжа спортивной медицины) и выполнению МР (например, клаустрофобия, кардиостимуляторы, беременность и т. д.). .) не будут зачислены в исследование. Возникновение побочных эффектов будет регистрироваться при каждом клиническом посещении или сеансе лечения.

   Лечение Для каждого субъекта лечение будет длиться 8 недель. Каждая процедура будет состоять из 35 минут тренировок, проводимых 3 раза в неделю. Как экспериментальное, так и контрольное лечение будут проводить два опытных физиотерапевта (отличных от тех, кто занимается клинической и функциональной оценкой). Субъекты экспериментальных групп (как пациенты, так и HC) будут выполнять аэробную тренировку средней интенсивности (фиксированное время и переменная интенсивность) на беговой дорожке. Тренировка будет устанавливаться индивидуально прямым методом: во время первого занятия испытуемый будет тренироваться с интенсивностью, при которой частота сердечных сокращений (ЧСС) соответствует 46-63% пикового значения VO2, измеренного во время теста с физической нагрузкой; на последующих занятиях интенсивность будет увеличиваться для поддержания того же ЧСС, который будет постоянно контролироваться. Выбранная интенсивная тренировка будет поддерживаться в течение 30 минут на каждой тренировке, перед ней и после нее следует несколько минут разминки и заминки. Контрольные группы как пациентов, так и HC будут следовать обычной неаэробной физиотерапевтической тренировке, состоящей из: 15 минут пассивной мобилизации верхних и нижних конечностей и позвоночника, 5 минут растяжения верхних и нижних конечностей и 10 минут тренировки баланса. .

   Продолжительность Период лечения для каждого пациента составляет 8 недель. Последующие посещения будут проводиться через 3 месяца после окончания лечения.

   Анализ МРТ Все анонимные данные МРТ будут сохранены на рабочей станции Linux и закодированы буквами (A,B,C,D) в соответствии с исследовательской группой (для сохранения слепоты). Вся постобработка изображений будет выполняться опытным наблюдателем, не знающим личности субъектов и типа обработки.

   На исходном уровне будут измеряться объемы поражения T2 (LV). Будут учитываться новые Т2-видимые поражения при последующем наблюдении.

   На 3D-изображениях T1 нормализованный объем мозга, а также нормализованные объемы WM и GM будут количественно определены с использованием версии программного обеспечения Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx) для поперечного сечения. Продольные изменения объемов головного мозга будут оцениваться с помощью продольной версии программного обеспечения Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Определение закономерностей изменения объема GM Морфометрия на основе вокселей (VBM) с методом алгоритма регистрации диффеоморфных изображений (DARTEL) будет применяться для определения различий объемов GM между различными подгруппами пациентов и контрольной группы на исходном уровне.

   Тензорная морфометрия (TBM) будет применяться для картирования продольных региональных вариаций объема GM на T1 и T2.

   Пространственная статистика на основе трактов (TBSS) будет использоваться для определения закономерностей микроструктурных аномалий БВ на исходном уровне и их вариаций во время последующего наблюдения.

   Анализ данных фМРТ Активные данные и данные RS фМРТ будут предварительно обработаны с использованием SPM12. Активации во время задачи Stroop будут оцениваться с использованием SPM12. Независимый анализ компонентов (ICA) будет использоваться для разложения данных RS fMRI на пространственно независимые карты и временные графики с использованием программного обеспечения Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT).

   Статистический анализ Демографические, клинические, функциональные и нейропсихологические переменные, а также показатели МРТ на исходном уровне будут сравниваться с использованием моделей Хи-квадрат, t-критерия или ANCOVA, в зависимости от ситуации. Условие нормального распределения будет проверено с помощью Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка, а также с визуальной оценкой расчетной непараметрической плотности ядра и Q-графика.

   Для оценки изменений с течением времени клинических показателей, функциональных и средних Z-показателей флуктуаций RS будут применяться продольные линейные модели с использованием статистического плана, учитывающего повторные измерения в контексте двумерной модели. Корреляции у каждого пациента будут количественно определены с помощью неструктурированной матрицы корреляций.

   Зависимой переменной будет вектор оценок всех участников в каждый момент времени (до и после лечения).

   Рассматривая две группы пациентов вместе, эффекты различного лечения будут оцениваться с учетом перекрестного взаимодействия «лечение x время» в линейной модели. Значение p <0,05 будет считаться статистически значимым.

   Статистический анализ активной задачи VBM, TBM и фМРТ будет выполняться с использованием программного обеспечения SPM12 (анализ всего мозга, p <0,05, семейная ошибка [FWE], скорректированная для множественных сравнений).

   Воксельные различия средних значений диффузии и фракционной анизотропии между экспериментальной и контрольной группами на исходном уровне и их изменения внутри группы при последующем наблюдении будут проверены с использованием метода перестановки (программа «Рандомизировать» в рамках FSL), а также двухвыборочного и парного t-тестов. , соответственно (p<0,05 ФВЕ).

   Линейный регрессионный анализ (с использованием SPM12) будет использоваться для оценки корреляций между активациями фМРТ и клиническими и нейропсихологическими данными.

   Расчет размера выборки Учитывая исследовательский характер проекта, размер выборки исследования был рассчитан с учетом его осуществимости. Исследование мощности показало, что для двух непрерывных переменных с n = 40 субъектами и ошибкой первого рода альфа = 0,05 мы сможем обнаружить значимую корреляцию Пирсона, по крайней мере равную 0,48, с мощностью 0,90 и стандартизованной разницей между сбалансированными группы, равные 0,8 со степенью 0,90. Кроме того, размер выборки, запланированный в этом проекте, обычно считается достаточным для проведения анализа фМРТ.

   Этические и нормативные аспекты Это клиническое исследование будет проводиться в соответствии с принципами, установленными 18-й Всемирной медицинской ассамблеей (Хельсинки, 1964 г.), и всеми применимыми поправками, установленными Всемирными медицинскими ассамблеями и Международным советом по гармонизации технических требований к Руководство по надлежащей клинической практике фармацевтических препаратов для человека (ICH).

   Это клиническое исследование будет проводиться в соответствии со всеми международными законами и правилами, а также национальными законами и правилами страны (стран), в которой проводится клиническое исследование, а также любыми применимыми руководствами.