Účinky aerobního tréninku na motorické a kognitivní výkony u RS: Průzkumná studie se strukturální a funkční MRI

Tato studie je monocentrická, nefarmakologická, longitudinální, randomizovaná, slepá, kontrolovaná studie.

Subjekty Vyšetřovatelé budou studovat 40 pravorukých pacientů s RS se skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) ≤6 a indikací k provedení fyzioterapeutické léčby ošetřujícím lékařem. Pacienti se budou rekrutovat z neurologického oddělení nemocnice San Raffaele. Zapsáno bude také čtyřicet zdravých pravorukých jedinců (HC) stejného pohlaví a věku. HC se bude rekrutovat z příbuzných pacientů nebo známých pracovníků studie. Zařazení HC je zásadní pro definování, zda změny po léčbě pozorované u pacientů s RS jsou adaptivní nebo maladaptivní, a pro odhad velikosti těchto změn.

Subjekty, které budou splňovat kritéria pro zařazení, budou poté náhodně rozděleny do sekvence generované počítačem, aby se určilo jejich zařazení do skupiny konvenční motorické rehabilitace (kontrolní skupina) nebo do aerobního tréninku (experimentální skupina). Počítačový randomizační software vygeneruje osobní kódy pro přiřazení každého pacienta do léčebné větve. Tyto kódy budou umístěny v neprůhledných obálkách a doručeny pacientovi operátorem mimo studii.

Účastníci tedy budou rozděleni do 4 skupin po 20 předmětech na skupinu:

1. Experimentální skupina HC: aerobní trénink na běžeckém pásu střední intenzity;
2. Kontrolní skupina HC: nácvik pasivní mobility, strečinku a rovnováhy;
3. Experimentální skupina pacientů s RS: aerobní trénink na běžeckém pásu střední intenzity;

4. Kontrolní skupina pacientů s RS: nácvik pasivní pohyblivosti, strečinku a rovnováhy.

   Kritéria zařazení (vše)

   • Věk: 18-65 let;
   • rodilý italský jazyk;
   • Pravák;
   • Žádné zvláštní motorické dovednosti;
   • Žádná další neurologická, psychiatrická, ortopedická nebo revmatologická onemocnění;
   • Normální nebo korigované na normální vidění;
   • Žádné kontraindikace MRI;
   • Schopnost porozumět účelu studie a poskytnout podepsaný informovaný souhlas.

   Pro pacienty s RS budou uplatněna následující další kritéria pro zařazení:

   • Pacienti s diagnózou RS;
   • EDSS < 6,0;
   • Stabilní léčba RS od ≥1 měsíce před zařazením do studie;
   • ≥ 3 měsíce před screeningovou návštěvou bez relapsu a bez steroidů;
   • Indikace k provedení fyzioterapeutické léčby ošetřujícím lékařem.

   Kritéria vyloučení

   • Osoby, které pravidelně provádějí strukturované školení;
   • Pacienti, kteří prováděli fyzioterapeutickou léčbu po dobu alespoň 3 měsíců;
   • Souběžná léčba antidepresivy, baklofenem, psychoaktivními látkami a steroidy, stejně jako symptomatická léčba únavy;
   • Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek;
   • Těhotenství nebo kojení.

   Klinické a funkční hodnocení Všechny subjekty podstoupí screeningový dotazník a kardiologické vyhodnocení, včetně elektrokardiogramu, po kterém bude následovat stupňovaný zátěžový test, aby se vyloučily možné kontraindikace zařazení do studie.

   Klasifikovaný zátěžový test umožní měřit následující parametry:

   • špičková spotřeba kyslíku (VO2);
   • maximální příkon;
   • srdeční frekvence (izolace a maximum);
   • míra vnímané námahy (Borgova škála hodnocení vnímané námahy (RPE)).

   Subjekty, které budou splňovat kritéria pro zařazení, budou randomizovány do čtyř výše popsaných skupin.

   Všechen předmět bude hodnocen klinickým, kardiologickým, neuropsychologickým a MRI hodnocením na:

   • výchozí (před zahájením rehabilitační léčby) - T0,
   • 4. týden - T1,
   • 8. týden (konec studia) - T2. Klinické sledování bylo plánováno 3 měsíce po ukončení léčby.

   V každém časovém bodě budou pacienti s RS hodnoceni pomocí následujících hodnocení:

   • Klasifikovaný zátěžový test;
   • Kompletní neurologické vyšetření neurologem s definicí EDSS skóre a MS Functional Composite (MSFC);
   • Posouzení autonomie v činnostech každodenního života prostřednictvím „měření funkční nezávislosti“ (FIM);
   • Spasticita, hodnocení modifikované Ashworthovy škály;
   • Únava prostřednictvím modifikované stupnice dopadu únavy (MFIS);
   • Deprese pomocí Beckova inventáře deprese II (BDI-II);
   • Vnímaná kvalita života prostřednictvím škály kvality života roztroušené sklerózy (MSQOL-54).

   HC bude hodnoceno pomocí MSFC, MFIS a BDI-II. Všechny subjekty budou také hodnoceny z dalších motorických aspektů pomocí „6minutového testu chůze“ a testu „Time up and go“. Nakonec účastníci podstoupí neuropsychologické vyšetření pomocí Stručné opakovatelné baterie neuropsychologických testů, Digit Span (dopředu a dozadu) a Stručného testu inteligence.

   Ve stejných časových bodech všechny subjekty provedou skenování MR pomocí skeneru 3.0 Tesla, který je k dispozici v nemocnici San Raffaele. Budou získány následující sekvence MRI mozku:

   1. Dual-echo (DE) turbo spin echo (SE);
   2. 3D T1-vážené rychlé pole echo;
   3. Pulzní SE gradientní echo planární zobrazování (EPI) se SENSE (faktor zrychlení=2) a difúzními gradienty aplikovanými ve 35 nekolineárních směrech;
   4. funkční MRI (fMRI) v klidovém stavu (RS);
   5. fMRI s aktivním kognitivním úkolem (Stroop task): pomocí event-related designu bude navržen jiný typ podnětů, tj. kongruentní, inkongruentní a neutrální podněty. Účastníci budou požádáni, aby reagovali na barvu inkoustu pomocí čtyř tlačítek (červené, zelené, žluté, modré) odezvového boxu kompatibilního s fMRI, který bude zaznamenávat reakční časy a přesnost.

   Hodnotitelé klinických, neuropsychologických a MRI hodnocení budou slepí s ohledem na přidělení účastníků.

   Bezpečnost Možná únava, dušnost, bolesti dolních končetin. Subjekty s možnými kontraindikacemi pro provádění aerobního tréninku (patřící do rizikových tříd podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) a do American College of Sports Medicine) a provádění MR (např. .) nebude zapsán do studia. Výskyt vedlejších účinků bude zaznamenán při každé klinické návštěvě nebo léčebném sezení.

   Léčba U každého subjektu bude léčba trvat 8 týdnů. Každé ošetření se bude skládat z 35 minut tréninku, podávaného 3x týdně. Experimentální i kontrolní léčbu budou provádět dva zkušení fyzioterapeuti (jiní než ti, kteří se podílejí na klinických a funkčních hodnoceních). Subjekty experimentálních skupin (pacienti i HC) budou provádět aerobní trénink střední intenzity (pevný čas a proměnná intenzita) na běžeckém pásu. Trénink bude nastaven individuálně přímou metodou: během prvního sezení bude subjekt trénován s intenzitou, která dostane srdeční frekvenci (HR) odpovídající 46-63 % vrcholu VO2 naměřeného během zátěžového testu; v dalších sezeních se intenzita zvýší, aby se udržela stejná HR, která bude vždy monitorována. Určená intenzita tréninku bude udržována po dobu 30 minut každé sezení, předchází a následuje několik minut zahřátí a ochlazení. Kontrolní skupiny pacientů i HC budou následovat klasický neaerobní fyzioterapeutický trénink, který je strukturován: 15 minut pasivní mobilizace horních a dolních končetin a páteře, 5 minut protažení horních a dolních končetin a 10 minut balančního tréninku .

   Trvání Doba léčby u každého pacienta je 8 týdnů. Následné návštěvy proběhnou 3 měsíce po ukončení léčby.

   Analýza MRI Všechna anonymizovaná data MRI budou uložena na linuxové pracovní stanici a zakódována písmeny (A,B,C,D) podle studijní skupiny (pro zachování slepoty). Veškeré následné zpracování obrazu bude prováděno zkušeným pozorovatelem, který si není vědom identity subjektů a typu léčby.

   Na začátku se změří objemy lézí T2 (LV). Nové T2-viditelné léze při sledování budou spočítány.

   Na 3D T1 snímcích bude kvantifikován normalizovaný objem mozku, stejně jako normalizované objemy WM a GM pomocí průřezové verze softwaru Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENAx). Podélné změny objemů mozku budou hodnoceny pomocí longitudinální verze softwaru Structural Imaging Evaluation of Normalized Atrophy (SIENA).

   Definice vzorců změn objemu GM Pro stanovení rozdílů v objemech GM mezi různými podskupinami pacientů a kontrolami bude použita metoda Voxel-based Morphometrie (VBM) s Diffeomorphic Image Registration Algorithm (DARTEL).

   Morfometrie založená na tenzoru (TBM) bude použita k mapování podélných regionálních variací objemu GM v T1 a T2.

   Tract-based Spatial Statistics (TBSS) bude použita k definování vzorů mikrostrukturálních WM abnormalit na počátku a jejich variací během sledování.

   Analýza dat fMRI Aktivní a RS fMRI data budou předzpracována pomocí SPM12. Aktivace během úlohy Stroop budou odhadnuty pomocí SPM12. Nezávislá analýza komponent (ICA) bude použita k rozložení dat RS fMRI do prostorově nezávislých map a časových průběhů pomocí softwaru Group ICA Of fMRI Toolbox (GIFT).

   Statistická analýza Demografické, klinické, funkční a neuropsychologické proměnné, stejně jako měření MRI na začátku studie, budou porovnány pomocí modelů Chi-Square, t-test nebo ANCOVA. Stav normálního rozdělení bude ověřen pomocí Kolmogorova-Smirnova a Shapiro-Wilka, stejně jako vizuálním posouzením odhadované neparametrické hustoty jádra a Q-grafu.

   K posouzení změn v průběhu času klinických měření, funkčního a Z-skóre průměru fluktuací RS budou aplikovány podélné lineární modely pomocí statistického návrhu, který bere v úvahu opakovaná měření v kontextu bivariačního modelu. Korelace u každého pacienta budou kvantifikovány pomocí nestrukturované matice korelací.

   Závislou proměnnou bude vektor hodnocení od všech účastníků v každém časovém bodě (před a po léčbě).

   Pokud vezmeme v úvahu obě skupiny pacientů společně, budou účinky různé léčby hodnoceny s ohledem na zkříženou interakci „léčba x čas“ v lineárním modelu. Hodnota p <0,05 bude považována za statisticky významnou.

   Statistické analýzy aktivní úlohy VBM, TBM a fMRI budou provedeny pomocí softwaru SPM12 (analýza celého mozku, p <0,05, rodinná chyba [FWE], korigovaná pro vícenásobná srovnání).

   Voxelovy rozdíly středních hodnot difuzivity a frakční anizotropie mezi léčenými a kontrolními skupinami na začátku a jejich změny v rámci skupiny při sledování budou testovány pomocí permutační metody (program „Randomize“ v rámci FSL) a dvouvzorkových a párových t testů podle potřeby (p<0,05 FWE).

   K posouzení korelací mezi aktivací fMRI a klinickými a neuropsychologickými daty bude použita lineární regresní analýza (pomocí SPM12).

   Výpočet velikosti vzorku Vzhledem k průzkumné povaze projektu byla velikost vzorku studie vypočtena také s ohledem na její proveditelnost. Powerova studie ukázala, že pro dvě spojité proměnné, s n=40 subjektů a chybou typu I alfa=0,05, budeme schopni detekovat významnou Pearsonovu korelaci rovnou 0,48 s mocninou 0,90 a standardizovaným rozdílem mezi vyváženým skupiny rovné 0,8 s mocninou 0,90. Kromě toho se velikost vzorku plánovaná v tomto projektu obvykle považuje za dostatečnou pro provedení analýzy fMRI.

   Etická a regulační hlediska Tato klinická studie bude provedena v souladu se zásadami stanovenými 18. Světovým lékařským shromážděním (Helsinki, 1964) a všemi příslušnými dodatky stanovenými Světovým lékařským shromážděním a Mezinárodní radou pro harmonizaci technických požadavků na Pokyny pro Pharmaceuticals for Human Use (ICH) pro správnou klinickou praxi.

   Tato klinická studie bude provedena v souladu se všemi mezinárodními zákony a předpisy a národními zákony a předpisy země (zemí), ve kterých se klinické hodnocení provádí, a také v souladu se všemi platnými pokyny.