多嚢胞性卵巣症候群患者の体外受精の結果
2020年1月7日 更新者：Engy Mohamed Fikry、Assiut University
IVF転帰の予測因子としての多嚢胞性卵巣症候群患者における最近のバイオマーカーの同定
- フェニキシンの循環濃度と BMI との関連性、(LH)、(FSH)、(E2)、(P4)、(TT) を含む性ホルモンの濃度、および PCOS 患者のステロイド ホルモン酵素を調査する。
- PCOSの有無にかかわらず女性のPNXおよびヒューマニンの発現を検出し、IVF-ICSI後の卵巣予備能および臨床転帰との可能な相関関係を解明すること。
- PNX、ヒューマニン発現、PI3K/AKT/mTOR およびオートファジー経路の関係を、新しい予後および治療マーカーを標的とする PCOS の主要なシグナル伝達メカニズムとして調査する。
- この研究では、卵母細胞の成熟度、受精、最近のバイオマーカー、および卵胞液中のさまざまなホルモンパラメーターの間の相関関係を調査しています。
調査の概要
詳細な説明
- 体外受精 (IVF) は、妊娠や妊娠の維持が困難なカップルにとって重要な手段です。 米国では、体外受精で妊娠した乳児は、生児出生の約 1.6% を占めています。
- 非常に一般的な婦人科疾患である多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) は、多くの場合、無月経、多毛症、超音波スキャンでの多嚢胞性卵巣、血清黄体形成ホルモン (LH) の上昇、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) の低下、無排卵性不妊症、妊娠および新生児合併症;また、関連する無排卵のため、生殖年齢の女性の不妊の重要な原因でもあります。 IVF は一般的に PCOS 関連の不妊症に使用されますが、IVF 後の PCOS の女性における高品質の卵母細胞の不足、受精率の低さ、および最終的な妊娠率に関しては、まだいくつかの疑問があります。
- 診断に使用される特定の基準と調査対象の人口に応じて、PCOS の有病率は、世界中の出産可能年齢の女性で 8% から 13% の範囲であると報告されています。
- フェニキシンは、ヒト ゲノム プロジェクトによって提供された情報を利用したバイオインフォマティクス アルゴリズムを使用して最近発見されました。 フェニキシンは、その受容体である G タンパク質共役受容体 173 (GPR173) を介して作用し、cAMP/PKA 経路を活性化して CREB (pCREB) のリン酸化を引き起こします。
- RTPCRおよびウエスタンブロッティングによるHGrC1でのPNXおよびGPR173の発現。 免疫組織化学により、PNX と GPR173 が、ヒト卵巣の卵胞発育のさまざまな段階で、卵母細胞、顆粒膜細胞、およびテカ細胞に存在することが明らかになりました。 テカ細胞における GPR173 発現は、卵胞の発達に従って増加しました。 HGrC1 細胞を PNX-14 で処理すると、ステロイド産生酵素の有意なアップレギュレーションが生じました。ステロイド産生性急性調節タンパク質、側鎖切断酵素、アロマターゼ、3β-HSD、および 17α-OH です。これらの結果は、ヒト卵胞で発現した PNX がおそらく毛包形成とステロイド形成に関与しています。
- 心臓では、フェニキシンは、抗アポトーシス因子である Bcl-2 の発現を高め、Bax、Caspase 3、Cytochrome C、p38 MAPK などのアポトーシス促進因子を減少させることにより、心筋のアポトーシスを減少させることが示されています。 また、これらのカスケードは、初期の再灌流中に PNX にさらされた心臓で活性化されます。 PI3Kなどの心臓保護の特定の標的の選択的阻害剤を使用し、上流のAktのリン酸化タンパク質のWB分析を実行することにより、PNX依存の心臓保護におけるこのカスケードの関与を明らかにしました。 フェニキシンは、同じメカニズムを介してGCのアポトーシスを減少させることにより、部分的に増殖を誘発した可能性があります。
- ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K)/Akt 経路の活性化は PCOS から保護します。これは、細胞アポトーシスの防止、細胞増殖の促進、細胞オートファジーの誘導または防止、酸化的損傷の軽減、および低酸素微小環境の適応に起因します。
- PNX は、PCOS を発症するリスクと関連している可能性があります。 彼らは、PNX が、アンドロゲン作用、インスリン軸、アポトーシスなど、PCOS に寄与する複数の経路間の接続を提供する可能性があることを提案しました。 PNX は、PCOS 患者が体外受精を受け、体外受精の結果を改善するための新しい潜在的な治療標的として役立ちます。
- ヒューマニンは、AD患者のcDNAライブラリーから同定された小さな神経保護ペプチドです。 その発見以来、ヒューマニンは、アポトーシス、細胞生存、代謝、炎症、酸化ストレスなどの多くの生物学的プロセスを調節することが示されてきました。 公表された証拠は、ヒューマニンが脳、網膜色素上皮、血管、膵臓ベータ細胞、腫瘍および精巣を含む多くの組織で分泌および発現されることを示唆しています.
- 公開された証拠は、ヒト卵巣細胞におけるヒューマニンの局在化と分布を示しています。 強力なヒューマニン発現は、顆粒膜細胞、卵母細胞、および間質細胞を含む複数のタイプの細胞の卵巣で発見されました。 さらなる研究により、卵胞液のヒューマニンレベルは卵巣予備能マーカーと相関しており、IVF-ICSI を受ける女性の臨床的妊娠と関連していることが明らかになりました。
- ヒューマニンは、アポトーシスおよび酸化ストレスに対する保護効果を発揮すると考えられています。 子癇前症では、胎盤で発生する酸化ストレスの結果として、アポトーシス率が増加することがわかっています。
- 異常なインスリンシグナル伝達が PCOS と相関していることが報告されています (11)。 IRS-1 は、キナーゼ活性を持たないインスリン シグナル伝達経路の重要な因子ですが、その活性はリン酸化/脱リン酸化によって調節されます。 IRS-1 のセリンリン酸化は、IRS-1 活性を阻害し、下流のシグナル伝達因子の活性化をブロックし、インスリン抵抗性を引き起こします。
- 妊娠中、特に PCOS におけるヒューマニン濃度に関する公表されたデータはありませんでした。 私たちの研究は、そのような関連性にある程度の期待を寄せた最初の研究であり、対照群と比較してPCOSの女性ではヒューマニン濃度が増加していることを示しています.
- オートファジーは、真核生物の誤って折り畳まれたタンパク質、古いオルガネラまたは損傷したオルガネラをクリアするためのリソソームを介した細胞プロセスです。 オートファジーは、細胞の恒常性を維持し、組織の壊死を防ぐ重要なメカニズムです。 オートファジーの発現の低下は、胚の発育不良および着床の失敗に関連しています。 さらに、オートファジーは正常な妊娠初期に生理学的に関与しています。
- mTOR は、インスリン シグナル伝達経路とオートファジー制御の間のクロストーク メディエーターです。 インスリン感受性は膵臓β細胞のオートファジー活性と正の相関があり、インスリン抵抗性は PCOS と II 型糖尿病の両方の一般的な危険因子です。
- 本研究は、ヒューマニンが APP/SP1 トランスジェニック マウスの海馬で IRS-1/mTOR を介してインスリン シグナル伝達を調節し、インスリン抵抗性を低下させ、ニューロンのオートファジーを改善し、Aβ 沈着とプラーク形成を減少させ、学習能力と記憶を改善できることを示しています。 これらの発見は、脳のインスリンシグナル伝達経路、特にIRS-1 / mTORがオートファジー調節に関与している可能性があることを示唆しています。
- ヒューマニン治療は、オートファジーの開始とオートファジーのフラックスを強化し、オートファゴソームの蓄積を減少させて、オートファジーの機能不全を緩和し、PCOS患者のIVF結果を改善する可能性があります。
研究の種類
観察的
入学 (予想される)
100
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
20年～40年 (アダルト)
健康ボランティアの受け入れ
なし
受講資格のある性別
女性
サンプリング方法
非確率サンプル
調査対象母集団
ロッテルダム ESHRE/ASRM 主催の PCOS コンセンサス ワークショップ グループ (2003) の基準に従って診断された PCOS は、次の 3 つの症状のうち 2 つを必要とします。
- オリゴまたは無排卵、
- 高アンドロゲン症の臨床的および/または生化学的徴候 (> 2.08 nmol/l),
- 超音波検査での多嚢胞性卵巣 (直径 2 ～ 9 mm の卵胞が 12 個以上、および/または卵巣の体積 > 10 cm の存在)
説明
包含基準:
• 診断には、ドナー、男性因子不妊症、および PCOS 女性が含まれていました。
- 20歳から40歳までの年齢
除外基準:
• 先天性副腎過形成、21-ヒドロキシラーゼ欠乏症、アンドロゲン分泌腫瘍、クッシング症候群、甲状腺疾患、高プロラクチン血症など、PCOS 症例の他の病因はありませんでした。
- 子宮内膜症の患者。
- 冠動脈疾患、高血圧、肝硬変または血液疾患の病歴のある患者。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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グループ1
グループ 1 (n=50): ロッテルダム ESHRE/ASRM 主催の PCOS コンセンサス ワークショップ グループ (2003) の基準に従って診断された PCOS の女性 (20 ～ 40 歳)。
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RNA 抽出と RT-qPCR タンパク質抽出とウェスタンブロッティング ELISA アッセイ
他の名前：
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グループ 2
グループ 2 (n=50): 男性因子不妊症の女性 (20～40 歳)。
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RNA 抽出と RT-qPCR タンパク質抽出とウェスタンブロッティング ELISA アッセイ
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PCOSにおけるフェニキシンとヒューマニンの発現差の検出
時間枠：ベースライン
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卵胞液中のフェニキシンおよびヒューマニン マーカーの発現の違いと、PCOS の病因におけるそれらの役割を検出します。
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ベースライン
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PI3/AKT/mTOR を介してフェニキシンとヒューマニン間のリンクを評価する
時間枠：ベースライン
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PI3/AKT/mTOR およびオートファジー シグナル伝達経路を介したフェニキシンとヒューマニンの関連性を評価します。これは、PCOS 患者の IVF 転帰を改善するための将来の治療標的と見なされる可能性があります。
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ベースライン
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- 主任研究者：Madiha Mahros Zakhary farag, Professor、Faculty of medicin Assiut University
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Rao M, Zhou F, Tang L, Zeng Z, Hu S, Wang Y, Ke D, Cheng G, Xia W, Zhang L, Zhu C. Follicular fluid humanin concentration is related to ovarian reserve markers and clinical pregnancy after IVF-ICSI: a pilot study. Reprod Biomed Online. 2019 Jan;38(1):108-117. doi: 10.1016/j.rbmo.2018.11.002. Epub 2018 Nov 23.
- Nguyen XP, Nakamura T, Osuka S, Bayasula B, Nakanishi N, Kasahara Y, Muraoka A, Hayashi S, Nagai T, Murase T, Goto M, Iwase A, Kikkawa F. Effect of the neuropeptide phoenixin and its receptor GPR173 during folliculogenesis. Reproduction. 2019 Jul;158(1):25-34. doi: 10.1530/REP-19-0025.
- Avagliano L, Terraneo L, Virgili E, Martinelli C, Doi P, Samaja M, Bulfamante GP, Marconi AM. Autophagy in Normal and Abnormal Early Human Pregnancies. Reprod Sci. 2015 Jul;22(7):838-44. doi: 10.1177/1933719114565036. Epub 2014 Dec 28.
- Bozdag G, Mumusoglu S, Zengin D, Karabulut E, Yildiz BO. The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2016 Dec;31(12):2841-2855. doi: 10.1093/humrep/dew218. Epub 2016 Sep 22.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (予期された)
2020年3月1日
一次修了 (予期された)
2020年12月1日
研究の完了 (予期された)
2021年2月15日
試験登録日
最初に提出
2019年9月24日
QC基準を満たした最初の提出物
2019年9月24日
最初の投稿 (実際)
2019年9月26日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年1月10日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年1月7日
最終確認日
2020年1月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。