転移性去勢抵抗性前立腺癌の男性におけるラジウム 223 との併用におけるニボルマブの研究 (Rad2Nivo)

薬物併用の理論的根拠 ラジウム 223 は、転移性前立腺癌の治療薬として承認されているカルシウム模倣放射性医薬品です。 骨転移などの骨代謝回転の高い領域に蓄積するラジウム 223 は、狭い範囲内で高エネルギーのアルファ線を放出し、それによって毒性を制限します (12)。 mCRPC および症候性骨転移を有する患者を対象としたピボタル第 III 相試験により、ラジウム 223 が承認されました (13)。 プラセボと比較した場合、ラジウム 223 による治療は全生存期間 (OS) の改善をもたらしました (3.6 か月、HR 0.70、95% CI 0.58 ～ 0.83)。 この利点は、血球減少症以外のグレード 3 ～ 4 の有害事象に 2 つのアーム間で臨床的に有意な差がなかったことを伴いました。 患者はまた、プラセボと比較して、ラジウム-223 で生活の質の指標 (14) の大幅な改善を経験しました。

免疫療法は、腫瘍学の多くの分野で有望な研究分野です。 ただし、現在 mCRPC で承認されているのは PROVENGE だけであり、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、およびニボルマブは以前に限られた臨床効果を示していました。 Beer らは、mCRPC の無症候性またはわずかに症状のある男性において、イピリムマブ単剤療法とプラセボを比較評価しました (15)。 患者は、内臓転移疾患または以前の化学療法を受けることができませんでした。 この研究の主要評価項目である OS は、プラセボよりもイピリムマブで改善されませんでした。 OS の中央値は、イピリムマブで 28.7 か月 (95% CI、24.5 ～ 32.5 か月) であったのに対し、プラセボでは 29.7 か月 (95% CI、26.1 ～ 34.2 か月) (HR 1.11; 95.87% CI、0.88-1.39; P = .3667)。 より多くの PSA 反応 (23% 対 8%) とより長い PFS 中央値 (5.6 か月対 3.8 か月) を示すイピリムマブ群で、ある程度の臨床反応が示唆されました。 de Bono は、mCRPC 患者における単剤ペムブロリズマブの臨床効果について報告した (16)。 彼らは、疾患進行なし（すなわち、 CR + PR + SD)。 患者の 11% が 6 か月以上の DCR を有し、研究報告時の追跡期間の中央値は 12 か月未満でした。 患者の 19% は何らかの程度の PSA 低下を経験し、患者の 11% は治療に対する最良の反応として PSA が 50% 以上低下しました。 Topalian らは、バスケット試験 CA209-003 でニボルマブ単剤療法の早期安全性と抗腫瘍活性を評価しました。 治療を受けた 296 人の患者のうち、17 人が CRPC 患者でした。 しかし、この患者集団では客観的な反応 (完全反応または部分反応) は見られませんでした (17)。 全体的に奏功率は控えめで、免疫療法である程度の活性が示されていますが、併用療法がより魅力的なアプローチである可能性があることを示唆しています。

最近、イピリムマブ (CTLA-4 拮抗薬) とニボルマブ (PD-1 拮抗薬) の組み合わせの前向き臨床試験の結果が、転移性去勢抵抗性前立腺癌で報告された (18)。 79 人の患者が治療を受け、ドセタキセルで進行したことがある患者 (コホート 2) とドセタキセル未治療の患者 (コホート 1) が含まれていました。 客観的回答率は、それぞれ 10% と 26% でした。 この治療法はかなりの数の重大な有害事象を引き起こし、グレード 3 ～ 4 の AE 率はそれぞれ 51% と 39% でした。 AR-V7発現の存在によって定義される高リスク疾患の患者における別の前向きパイロット臨床試験も最近報告されました。 RECIST測定可能疾患の男性における客観的奏効率は25%であり、全体で13%のPSA奏効率が観察された(19)。 これらの研究は、転移性去勢抵抗性前立腺癌患者において、併用免疫療法が単剤治療よりも臨床活性を大幅に改善することを示しています。 全体的に、複数のチェックポイント阻害剤を組み合わせても、応答は依然として低いです。

耐性の多くの固有のメカニズムが、腫瘍内の最小限のベースライン免疫浸潤(20)、腫瘍微小環境内の骨髄由来サプレッサー細胞などの免疫抑制細胞の存在(21)、および低腫瘍突然変異負荷を含む、有効性の相対的な欠如を説明する可能性があります。有意な抗原性の欠如 (22)。

外照射療法 (EBRT) は、前臨床モデルで腫瘍の微小環境を変化させることが示されており、PD-1 阻害と相乗的に作用する可能性があります。 マウスモデルでは、EBRT と PD-1 阻害により、いずれかの薬剤単独と比較して腫瘍制御が改善されました (23)。 PD-1 発現の変化はラジウム-223 でも観察されており、これら 2 つの戦略の潜在的な相乗効果が示唆されています (24)。 抗原提示および抗原拡散の促進は、T リンパ球集団に対する観察された免疫調節効果に加えて、この組み合わせの有益な効果の一部を説明する可能性があります (25)。 EBRT とチェックポイント阻害剤の組み合わせは、いくつかの初期段階の臨床試験で有望な有効性を示しています (26、27)。

Kwonらは、ドセタキセルで進行したmCRPCの男性を評価して、骨転移に対する放射線療法を受け、その後イピリムマブまたはプラセボに無作為化した(28)。 OS の中央値は、イピリムマブで延長されました (11.2 か月対 10.0 か月)。 しかし、イピリムマブによる初期の高い毒性を考慮すると、主要評価項目は統計的に有意ではありませんでした (HR 0.85; 95% CI 0.72-1.00; 95% CI 0.72-1.00; p=0.053)。 この利点は、リスクの高い疾患の患者でさらに顕著でした (OS 中央値 22.7 か月 vs 15.8 か月、HR 0.62、95% CI 0.45 ～ 0.86、 p=0.0038)。 これは、放射線療法がイピリムマブ単剤療法と比較して免疫療法に追加の利益をもたらす可能性があることを示唆しており、特に、ニボルマブとラジウム-223のこの臨床試験でテストされるように、内臓転移を欠く患者(29)など、より良好な生物学を有する患者において有効である.

制御性 T 細胞 (CD4+/FOXP3+ T 細胞として定義) は免疫抑制性です。 PBMC および腫瘍浸潤リンパ球の濃度が高いほど、限局性腎細胞癌の再発リスクが高くなることが示されています (30)。 さらに、転移性黒色腫患者の予後不良とも関連しています (31)。 CD8+ T 細胞は、腫瘍細胞に対して細胞傷害性です。 高レベルの CD8+ T 細胞は、最近、転移性腎細胞癌患者の免疫療法に対する反応の増加と関連している (32)。 CD8+ および CD4+/FOXP3+ T 細胞濃度は、転移性黒色腫患者の全体的な予後と関連しています (33)。 前立腺癌患者では CD8+ リンパ球の濃度が低い (34)。 動物モデルは、放射線療法とチェックポイント阻害剤の組み合わせが、CD8+ Tリンパ球の増加による腫瘍微小環境の変化を通じて相乗作用をもたらすことを示唆している(35)。

ラジウム 223 は、抗原提示の増加につながる腫瘍細胞の直接的な細胞毒性に加えて、微小環境に対する放射線療法の免疫調節効果により、単剤チェックポイント阻害剤療法に対する耐性のこれらのメカニズムのいくつかを克服する可能性があります。 ラジウム 223 とニボルマブは、mCRPC の有意な臨床活動につながる、有意で好ましい腫瘍微小環境の変化をもたらすと仮定しています。