Studie av Nivolumab i kombination w Radium-223 i män w Metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (Rad2Nivo)

Läkemedelskombinationsmotiv Radium-223 är ett kalciummimetiskt radiofarmaceutiskt läkemedel som har godkänts för behandling av metastaserad prostatacancer. Ackumulerar i områden med hög benomsättning, såsom benmetastaser, radium-223 avger högenergi alfastrålning inom ett smalt område och begränsar därmed toxiciteten (12). En pivotal fas III-studie bland patienter med mCRPC och symtomatiska benmetastaser ledde till godkännandet av radium-223 (13). Jämfört med placebo resulterade behandling med radium-223 i en förbättrad total överlevnad (OS) (3,6 månader, HR 0,70, 95 % KI 0,58 till 0,83). Denna fördel åtföljdes av ingen kliniskt signifikant skillnad i grad 3-4 biverkningar mellan de två armarna förutom cytopenier. Patienterna upplevde också en signifikant förbättring av livskvalitetsmått (14) med radium-223 jämfört med placebo.

Immunterapi är ett lovande forskningsområde inom många områden inom onkologi. Emellertid är endast PROVENGE för närvarande godkänd i mCRPC, med ipilimumab, pembrolizumab och nivolumab som tidigare visat begränsad klinisk effekt. Beer et al utvärderade ipilimumab monoterapi kontra placebo hos asymtomatiska eller minimalt symtomatiska män med mCRPC (15). Patienter kunde inte ha visceral metastaserande sjukdom eller tidigare kemoterapi. Det fanns ingen förbättring av OS, det primära effektmåttet i denna studie, med ipilimumab jämfört med placebo. Median OS var 28,7 månader (95 % KI, 24,5 till 32,5 månader) för ipilimumab jämfört med 29,7 månader (95 % KI, 26,1 till 34,2 månader) med placebo (HR 1,11; 95,87 % KI, 0,88-1,39; P = 0,3667). Det antyddes visst kliniskt svar med ipilimumab-armen som visade fler PSA-svar (23 % mot 8 %) och en längre median-PFS (5,6 månader mot 3,8 månader). de Bono rapporterade om den kliniska effekten av singelpembrolizumab hos mCRPC-patienter (16). De utvärderade klinisk aktivitet baserat på sjukdomskontrollfrekvensen (DCR), definierad som ingen sjukdomsprogression (dvs. CR + PR + SD). Elva procent av patienterna hade DCR på 6 månader eller mer, medianuppföljning mindre än 12 månader vid tidpunkten för studierapporteringen. 19 % av patienterna upplevde någon grad av PSA-minskning och 11 % av patienterna hade en 50 % minskning eller mer av PSA som det bästa svaret på behandlingen. Topalian et al utvärderade den tidiga säkerheten och antitumöraktiviteten av nivolumab i monoterapi i korgstudien CA209-003. Av de 296 behandlade patienterna var 17 patienter med CRPC. Emellertid sågs inga objektiva svar (fullständig respons eller partiell respons) i denna patientpopulation (17). Totalt sett är svarsfrekvensen blygsam, vilket visar viss aktivitet med immunterapi men tyder på att kombinationsterapi kan vara ett mer attraktivt tillvägagångssätt.

Nyligen rapporterades resultaten av en prospektiv klinisk prövning av kombinationen ipilimumab (CTLA-4-antagonist) och nivolumab (PD-1-antagonist) vid metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (18). 79 patienter behandlades och inkluderade patienter som tidigare hade progredierat med docetaxel (kohort 2) och de som var docetaxelnaiva (kohort 1). Den objektiva svarsfrekvensen var 10 % respektive 26 %. Denna terapi ledde till ett betydande antal signifikanta biverkningar, med en grad 3-4 AE-frekvens på 51 % respektive 39 %. En separat prospektiv klinisk pilotprövning på patienter med högrisksjukdom definierad av närvaron av AR-V7-uttryck rapporterades också nyligen. Den objektiva svarsfrekvensen var 25 % hos män med RECIST mätbar sjukdom och en 13 % PSA-svarsfrekvens observerades totalt sett (19). Dessa studier visar den signifikanta förbättringen av den kliniska aktiviteten av kombinationsimmunterapi jämfört med behandling med enstaka medel hos patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer. Sammantaget är svaren fortfarande låga även med kombinationen av flera checkpoint-hämmare.

Många inneboende mekanismer för resistens kan förklara denna relativa brist på effekt inklusive minimal immuninfiltration i tumören (20), närvaro av immunsuppressiva celler såsom myeloidhärledda suppressorceller i tumörens mikromiljö (21) och låg tumörmutationsbörda som leder till brist på signifikant antigenicitet (22).

Extern strålbehandling (EBRT) har visat sig i prekliniska modeller förändra tumörens mikromiljö och kan fungera synergistiskt med PD-1-hämning. EBRT plus PD-1-hämning resulterade i förbättrad tumörkontroll jämfört med endera medlet ensamt i murina modeller (23). Förändring av PD-1-uttryck har också observerats med radium-223, vilket tyder på potentiell synergi mellan dessa två strategier (24). Främjande av antigenpresentation och antigenspridning kan stå för några av de fördelaktiga effekterna av denna kombination utöver de observerade immunmodulerande effekterna på T-lymfocytpopulationer (25). Kombinationen av EBRT plus checkpoint-hämmare har visat lovande effekt i några kliniska prövningar i tidig fas (26,27).

Kwon et al utvärderade män med mCRPC som hade utvecklats på docetaxel för att få strålbehandling till en benmetastas följt av randomisering till ipilimumab eller placebo (28). Median OS förlängdes med ipilimumab (11,2 månader mot 10,0 månader). Men givet hög toxicitet tidigt med ipilimumab var det primära effektmåttet inte statistiskt signifikant (HR 0,85; 95 % CI 0,72-1,00; p=0,053). Denna fördel var ännu mer uppenbar hos patienter med god risk för sjukdomar (median OS 22,7 mo vs 15,8 mo; HR 0,62, 95 % CI 0,45-0,86; p=0,0038). Detta tyder på att strålbehandling kan ge ytterligare fördelar till immunterapi jämfört med ipilimumab monoterapi, särskilt hos patienter med en mer gynnsam biologi, såsom hos patienter som saknar visceral metastas (29), vilket kommer att testas i denna kliniska prövning av nivolumab plus radium-223.

T-regulatoriska celler (definierade som CD4+/FOXP3+ T-celler) är immunsuppressiva. En högre koncentration i PBMC och tumörinfiltrerande lymfocyter har visat sig korrelera med en ökad risk för sjukdomsåterfall vid lokaliserat njurcellscancer (30). Dessutom är det också associerat med en sämre prognos hos patienter med metastaserande melanom (31). CD8+ T-celler är cytotoxiska för tumörceller. En hög nivå av CD8+ T-celler har nyligen associerats med ett ökat svar på immunterapi hos patienter med metastaserande njurcellscancer (32). CD8+ och CD4+/FOXP3+ T-cellskoncentrationer är associerade med övergripande prognos hos patienter med metastaserande melanom (33). Koncentrationen av CD8+-lymfocyter är låg hos patienter med prostatacancer (34). Djurmodeller tyder på att kombinationen av strålbehandling och checkpoint-inhibitorer ger synergistisk aktivitet genom förändring av tumörens mikromiljö med ökade CD8+ T-lymfocyter (35).

Radium-223 kan övervinna några av dessa mekanismer för resistens mot en-agens checkpoint-inhibitorterapi genom immunmodulerande effekter av strålterapi till mikromiljön förutom direkt cytotoxicitet hos tumörceller som leder till ökad antigenpresentation. Vi antar att radium-223 plus nivolumab kommer att resultera i signifikanta, gynnsamma tumörmikromiljöförändringar som leder till signifikant klinisk aktivitet i mCRPC.