Estudo de Nivolumabe em Combinação com Rádio-223 em Homens com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração (Rad2Nivo)

Justificativa da combinação de medicamentos O rádio-223 é um radiofármaco mimético de cálcio que foi aprovado para o tratamento de câncer de próstata metastático. Acumulando-se em áreas de alta renovação óssea, como metástases ósseas, o rádio-223 emite radiação alfa de alta energia dentro de uma faixa estreita, limitando assim a toxicidade (12). Um estudo fundamental de fase III entre pacientes com mCRPC e metástases ósseas sintomáticas levou à aprovação do rádio-223 (13). Quando comparado ao placebo, o tratamento com rádio-223 resultou em uma melhora na sobrevida global (OS) (3,6 meses, HR 0,70, 95% CI 0,58 a 0,83). Este benefício foi acompanhado por nenhuma diferença clinicamente significativa em eventos adversos de grau 3-4 entre os dois braços, exceto citopenias. Os pacientes também experimentaram uma melhora significativa nas medidas de qualidade de vida (14) com o rádio-223 em comparação com o placebo.

A imunoterapia é uma área promissora de pesquisa em muitas áreas da oncologia. No entanto, apenas PROVENGE está atualmente aprovado em mCRPC, com ipilimumabe, pembrolizumabe e nivolumabe demonstrando anteriormente eficácia clínica limitada. Beer et al avaliaram a monoterapia com ipilimumabe versus placebo em homens assintomáticos ou minimamente sintomáticos com mCRPC (15). Os pacientes não poderiam ter doença metastática visceral ou quimioterapia anterior. Não houve melhora na OS, o desfecho primário deste estudo, com ipilimumabe em relação ao placebo. A SG mediana foi de 28,7 meses (95% CI, 24,5 a 32,5 meses) para ipilimumabe versus 29,7 meses (95% CI, 26,1 a 34,2 meses) com placebo (HR 1,11; 95,87% CI, 0,88-1,39; P = 0,3667). Houve sugestão de alguma resposta clínica com o braço de ipilimumabe demonstrando mais respostas de PSA (23% vs 8%) e uma PFS mediana mais longa (5,6 meses vs 3,8 meses). de Bono relatou a eficácia clínica do agente único pembrolizumabe em pacientes com mCRPC (16). Eles avaliaram a atividade clínica com base na taxa de controle da doença (DCR), definida como nenhuma progressão da doença (ou seja, CR + PR + SD). Onze por cento dos pacientes tiveram DCR de 6 meses ou mais, acompanhamento médio inferior a 12 meses no momento do relatório do estudo. 19% dos pacientes experimentaram algum grau de declínio do PSA e 11% dos pacientes tiveram uma redução de 50% ou mais do PSA como a melhor resposta à terapia. Topalian et al avaliaram a segurança precoce e a atividade antitumoral da monoterapia com nivolumab no ensaio de cesta CA209-003. Dos 296 pacientes tratados, 17 eram pacientes com CRPC. No entanto, nenhuma resposta objetiva (resposta completa ou resposta parcial) foi observada nesta população de pacientes (17). No geral, a taxa de resposta é modesta, demonstrando alguma atividade com imunoterapia, mas sugerindo que a terapia combinada pode ser uma abordagem mais atraente.

Recentemente, os resultados de um estudo clínico prospectivo da combinação de ipilimumabe (antagonista de CTLA-4) e nivolumabe (antagonista de PD-1) foram relatados em câncer de próstata metastático resistente à castração (18). 79 pacientes foram tratados e incluíram pacientes que haviam progredido anteriormente com docetaxel (coorte 2) e aqueles que nunca haviam recebido docetaxel (coorte 1). A taxa de resposta objetiva foi de 10% e 26%, respectivamente. Esta terapia levou a um número significativo de eventos adversos significativos, com uma taxa de AE ​​de grau 3-4 de 51% e 39%, respectivamente. Um ensaio clínico piloto prospectivo separado em pacientes com doença de alto risco, conforme definido pela presença de expressão de AR-V7, também foi relatado recentemente. A taxa de resposta objetiva foi de 25% em homens com doença mensurável RECIST e uma taxa de resposta PSA de 13% foi observada em geral (19). Esses estudos demonstram a melhora significativa na atividade clínica da imunoterapia combinada em relação ao tratamento com agente único em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. No geral, as respostas ainda são baixas, mesmo com a combinação de vários inibidores de checkpoint.

Muitos mecanismos intrínsecos de resistência podem ser responsáveis ​​por essa relativa falta de eficácia, incluindo infiltração imune basal mínima dentro do tumor (20), presença de células imunossupressoras, como células supressoras derivadas de mieloides, dentro do microambiente do tumor (21) e baixa carga de mutação tumoral levando a uma falta de antigenicidade significativa (22).

A radioterapia de feixe externo (EBRT) demonstrou em modelos pré-clínicos alterar o microambiente do tumor e pode funcionar sinergicamente com a inibição de PD-1. A inibição de EBRT mais PD-1 resultou em melhor controle do tumor em comparação com qualquer agente sozinho em modelos murinos (23). A alteração da expressão de PD-1 também foi observada com rádio-223, sugerindo potencial sinergia dessas duas estratégias (24). A promoção da apresentação e disseminação do antígeno pode ser responsável por alguns dos efeitos benéficos dessa combinação, além dos efeitos imunomoduladores observados nas populações de linfócitos T (25). A combinação de EBRT mais inibidores de checkpoint demonstrou eficácia promissora em alguns ensaios clínicos de fase inicial (26,27).

Kwon et al avaliaram homens com mCRPC que progrediram com docetaxel para receber radioterapia para uma metástase óssea seguida de randomização para ipilimumabe ou placebo (28). A OS mediana foi prolongada com ipilimumab (11,2 meses vs 10,0 meses). No entanto, dada a alta toxicidade precoce com ipilimumabe, o desfecho primário não foi estatisticamente significativo (HR 0,85; IC 95% 0,72-1,00; p=0,053). Esse benefício foi ainda mais evidente em pacientes com doença de bom risco (OS mediana 22,7 meses vs 15,8 meses; HR 0,62, IC 95% 0,45-0,86; p=0,0038). Isso sugere que a radioterapia pode fornecer benefício adicional à imunoterapia em comparação com a monoterapia com ipilimumabe, especialmente em pacientes com uma biologia mais favorável, como em pacientes sem metástase visceral (29), conforme será testado neste ensaio clínico de nivolumabe mais rádio-223.

As células T reguladoras (definidas como células T CD4+/FOXP3+) são imunossupressoras. Foi demonstrado que uma concentração mais alta em PBMCs e linfócitos infiltrados no tumor se correlaciona com um risco aumentado de recidiva da doença no carcinoma de células renais localizado (30). Além disso, também está associado a um pior prognóstico em pacientes com melanoma metastático (31). As células T CD8+ são citotóxicas para as células tumorais. Um alto nível de células T CD8+ foi recentemente associado a uma resposta aumentada à imunoterapia em pacientes com carcinoma metastático de células renais (32). As concentrações de células T CD8+ e CD4+/FOXP3+ estão associadas ao prognóstico geral em pacientes com melanoma metastático (33). A concentração de linfócitos CD8+ é baixa em pacientes com câncer de próstata (34). Modelos animais sugerem que a combinação de radioterapia e inibidores de ponto de checagem fornece atividade sinérgica através da alteração do microambiente tumoral com aumento de linfócitos T CD8+ (35).

O rádio-223 pode superar alguns desses mecanismos de resistência à terapia com inibidor de checkpoint de agente único, por meio dos efeitos imunomoduladores da radioterapia no microambiente, além da citotoxicidade direta das células tumorais, levando ao aumento da apresentação de antígenos. Nossa hipótese é que o rádio-223 mais nivolumab resultará em alterações significativas e favoráveis ​​do microambiente do tumor, levando a uma atividade clínica significativa no mCRPC.