Badanie niwolumabu w skojarzeniu z radem-223 u mężczyzn z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (Rad2Nivo)

Uzasadnienie skojarzenia leków Rad-223 jest radiofarmaceutykiem naśladującym wapń, który został zatwierdzony do leczenia przerzutowego raka gruczołu krokowego. Gromadząc się w obszarach o wysokim obrocie kostnym, takich jak przerzuty do kości, rad-223 emituje wysokoenergetyczne promieniowanie alfa w wąskim zakresie, ograniczając w ten sposób toksyczność (12). Kluczowe badanie fazy III wśród pacjentów z mCRPC i objawowymi przerzutami do kości doprowadziło do zatwierdzenia radu-223 (13). W porównaniu z placebo leczenie radem-223 skutkowało poprawą przeżycia całkowitego (OS) (3,6 miesiąca, HR 0,70, 95% CI 0,58 do 0,83). Tej korzyści nie towarzyszyła klinicznie istotna różnica w zdarzeniach niepożądanych stopnia 3-4 między dwiema grupami, z wyjątkiem cytopenii. Pacjenci doświadczyli również znacznej poprawy jakości życia (14) z radem-223 w porównaniu z placebo.

Immunoterapia jest obiecującym obszarem badań w wielu obszarach onkologii. Jednak tylko PROVENGE jest obecnie zarejestrowany w mCRPC, przy czym ipilimumab, pembrolizumab i niwolumab wykazywały wcześniej ograniczoną skuteczność kliniczną. Beer i wsp. ocenili monoterapię ipilimumabem w porównaniu z placebo u bezobjawowych lub z minimalnymi objawami mężczyzn z mCRPC (15). Pacjenci nie mogli mieć przerzutów do narządów trzewnych ani wcześniejszej chemioterapii. Nie było poprawy OS, głównego punktu końcowego tego badania, po zastosowaniu ipilimumabu w porównaniu z placebo. Mediana OS wyniosła 28,7 miesiąca (95% CI, 24,5 do 32,5 miesiąca) dla ipilimumabu w porównaniu z 29,7 miesiąca (95% CI, 26,1 do 34,2 miesiąca) dla placebo (HR 1,11; 95,87% CI, 0,88-1,39; P = 0,3667). Pojawiła się sugestia pewnej odpowiedzi klinicznej, przy czym ramię ipilimumabu wykazało więcej odpowiedzi PSA (23% vs 8%) i dłuższą medianę PFS (5,6 miesiąca vs 3,8 miesiąca). de Bono opisał skuteczność kliniczną pembrolizumabu w monoterapii u pacjentów z mCRPC (16). Ocenili aktywność kliniczną na podstawie wskaźnika kontroli choroby (DCR), zdefiniowanego jako brak progresji choroby (tj. CR + PR + SD). Jedenaście procent pacjentów miało DCR wynoszący 6 miesięcy lub dłużej, mediana okresu obserwacji krótsza niż 12 miesięcy w momencie zgłaszania badania. 19% pacjentów doświadczyło jakiegokolwiek spadku PSA, a u 11% pacjentów najlepszą odpowiedzią na leczenie było zmniejszenie PSA o 50% lub więcej. Topalian i wsp. ocenili wczesne bezpieczeństwo i działanie przeciwnowotworowe monoterapii niwolumabem w badaniu koszykowym CA209-003. Spośród 296 leczonych pacjentów 17 było pacjentami z CRPC. Jednak w tej populacji pacjentów nie zaobserwowano obiektywnych odpowiedzi (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa) (17). Ogólnie odsetek odpowiedzi jest skromny, wykazując pewną aktywność immunoterapii, ale sugerując, że terapia skojarzona może być bardziej atrakcyjnym podejściem.

Ostatnio opisano wyniki prospektywnego badania klinicznego połączenia ipilimumabu (antagonista CTLA-4) i niwolumabu (antagonista PD-1) w leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (18). Leczono 79 pacjentów, w tym pacjentów, u których wcześniej wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu docetakselu (kohorta 2) oraz tych, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (kohorta 1). Odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł odpowiednio 10% i 26%. Terapia ta doprowadziła do znacznej liczby istotnych zdarzeń niepożądanych, z odsetkiem AE stopnia 3-4 wynoszącym odpowiednio 51% i 39%. Niedawno zgłoszono również oddzielne prospektywne pilotażowe badanie kliniczne u pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka, określoną na podstawie obecności ekspresji AR-V7. Odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 25% u mężczyzn z mierzalną chorobą wg RECIST, a ogólny odsetek odpowiedzi PSA wynosił 13% (19). Badania te wykazują znaczną poprawę aktywności klinicznej immunoterapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią u chorych na opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami. Ogólnie odpowiedzi są nadal niskie, nawet przy kombinacji wielu inhibitorów punktów kontrolnych.

Wiele wewnętrznych mechanizmów oporności może odpowiadać za ten względny brak skuteczności, w tym minimalny wyjściowy naciek immunologiczny w obrębie guza (20), obecność komórek immunosupresyjnych, takich jak komórki supresorowe pochodzenia szpikowego w mikrośrodowisku guza (21) oraz niskie obciążenie mutacją guza prowadzące do brak znaczącej antygenowości (22).

W modelach przedklinicznych wykazano, że radioterapia wiązką zewnętrzną (EBRT) zmienia mikrośrodowisko guza i może działać synergistycznie z hamowaniem PD-1. EBRT plus hamowanie PD-1 skutkowało poprawą kontroli guza w porównaniu z każdym środkiem osobno w mysich modelach (23). Zmianę ekspresji PD-1 zaobserwowano również w przypadku radu-223, co sugeruje potencjalną synergię tych dwóch strategii (24). Promocja prezentacji antygenu i rozprzestrzeniania się antygenu może odpowiadać za niektóre z korzystnych efektów tej kombinacji oprócz obserwowanych efektów immunomodulacyjnych na populacje limfocytów T (25). Połączenie EBRT z inhibitorami punktów kontrolnych wykazało obiecującą skuteczność w niektórych badaniach klinicznych wczesnej fazy (26,27).

Kwon i wsp. oceniali mężczyzn z mCRPC, u których doszło do progresji po leczeniu docetakselem w celu poddania radioterapii przerzutów do kości, a następnie randomizacji do ipilimumabu lub placebo (28). Mediana OS wydłużyła się w przypadku ipilimumabu (11,2 miesiąca vs. 10,0 miesiąca). Jednak biorąc pod uwagę wysoką toksyczność ipilimumabu we wczesnym okresie, pierwszorzędowy punkt końcowy nie był statystycznie istotny (HR 0,85; 95% CI 0,72-1,00; p=0,053). Ta korzyść była jeszcze bardziej widoczna u pacjentów z dobrym ryzykiem choroby (mediana OS 22,7 miesiąc vs 15,8 miesiąc; HR 0,62, 95% CI 0,45-0,86; p=0,0038). Sugeruje to, że radioterapia może przynieść dodatkowe korzyści z immunoterapii w porównaniu z monoterapią ipilimumabem, zwłaszcza u pacjentów z korzystniejszą biologią, takich jak pacjenci bez przerzutów do narządów wewnętrznych (29), co zostanie przetestowane w tym badaniu klinicznym niwolumabu z radem-223.

Komórki T regulatorowe (zdefiniowane jako limfocyty T CD4+/FOXP3+) są immunosupresyjne. Wykazano, że wyższe stężenie w PBMC i limfocytach naciekających guz koreluje ze zwiększonym ryzykiem nawrotu choroby w zlokalizowanym raku nerkowokomórkowym (30). Dodatkowo wiąże się to również z gorszym rokowaniem u chorych na czerniaka z przerzutami (31). Komórki T CD8+ są cytotoksyczne dla komórek nowotworowych. Wysoki poziom komórek T CD8 + był ostatnio związany ze zwiększoną odpowiedzią na immunoterapię u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym (32). Stężenia limfocytów T CD8+ i CD4+/FOXP3+ są związane z ogólnym rokowaniem u pacjentów z przerzutowym czerniakiem (33). Stężenie limfocytów CD8+ jest niskie u chorych na raka gruczołu krokowego (34). Modele zwierzęce sugerują, że połączenie radioterapii i inhibitorów punktów kontrolnych zapewnia działanie synergistyczne poprzez zmianę mikrośrodowiska guza ze zwiększoną liczbą limfocytów T CD8+ (35).

Rad-223 może przezwyciężyć niektóre z tych mechanizmów oporności na terapię pojedynczym inhibitorem punktu kontrolnego poprzez immunomodulujące działanie radioterapii na mikrośrodowisko, oprócz bezpośredniej cytotoksyczności komórek nowotworowych, co prowadzi do zwiększonej prezentacji antygenu. Stawiamy hipotezę, że rad-223 plus niwolumab spowodują znaczące, korzystne zmiany mikrośrodowiska guza prowadzące do znaczącej aktywności klinicznej w mCRPC.