Studie av Nivolumab i kombinasjon med Radium-223 hos menn med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (Rad2Nivo)

Begrunnelse for legemiddelkombinasjoner Radium-223 er et kalsiummimetisk radiofarmasøytisk legemiddel som er godkjent for behandling av metastatisk prostatakreft. Akkumulerer i områder med høy beinomsetning, slik som benmetastaser, radium-223 sender ut høyenergi alfastråling innenfor et smalt område og begrenser dermed toksisiteten (12). En pivotal fase III-studie blant pasienter med mCRPC og symptomatiske benmetastaser førte til godkjenning av radium-223 (13). Sammenlignet med placebo, resulterte behandling med radium-223 i en forbedret total overlevelse (OS) (3,6 måneder, HR 0,70, 95 % KI 0,58 til 0,83). Denne fordelen ble ledsaget av ingen klinisk signifikant forskjell i grad 3-4 bivirkninger mellom de to armene bortsett fra cytopenier. Pasientene opplevde også en betydelig forbedring i livskvalitetsmål (14) med radium-223 sammenlignet med placebo.

Immunterapi er et lovende forskningsområde innen mange områder innen onkologi. Imidlertid er kun PROVENGE for tiden godkjent i mCRPC, med ipilimumab, pembrolizumab og nivolumab som tidligere har vist begrenset klinisk effekt. Beer et al evaluerte ipilimumab monoterapi versus placebo hos asymptomatiske eller minimalt symptomatiske menn med mCRPC (15). Pasienter kunne ikke ha visceral metastatisk sykdom eller tidligere kjemoterapi. Det var ingen forbedring i OS, det primære endepunktet i denne studien, med ipilimumab fremfor placebo. Median OS var 28,7 måneder (95 % KI, 24,5 til 32,5 måneder) for ipilimumab versus 29,7 måneder (95 % KI, 26,1 til 34,2 måneder) med placebo (HR 1,11; 95,87 % KI, 0,88-1,39; P = 0,3667). Det ble antydet en viss klinisk respons med ipilimumab-armen som viste flere PSA-responser (23 % vs 8 %) og en lengre median PFS (5,6 måneder vs 3,8 måneder). de Bono rapporterte om den kliniske effekten av enkeltmiddel pembrolizumab hos mCRPC-pasienter (16). De evaluerte klinisk aktivitet basert på sykdomskontrollrate (DCR), definert som ingen sykdomsprogresjon (dvs. CR + PR + SD). Elleve prosent av pasientene hadde DCR på 6 måneder eller mer, median oppfølging mindre enn 12 måneder på tidspunktet for studierapporteringen. 19 % av pasientene opplevde noen grad av PSA-nedgang og 11 % av pasientene hadde 50 % reduksjon eller mer på PSA som den beste responsen på behandlingen. Topalian et al evaluerte den tidlige sikkerheten og antitumoraktiviteten til monoterapi nivolumab i kurvforsøket CA209-003. Av de 296 behandlede pasientene var 17 pasienter med CRPC. Imidlertid ble det ikke sett objektive responser (fullstendig respons eller delvis respons) i denne pasientpopulasjonen (17). Totalt sett er responsraten beskjeden, noe som viser en viss aktivitet med immunterapi, men antyder at kombinasjonsbehandling kan være en mer attraktiv tilnærming.

Nylig ble resultatene fra en prospektiv klinisk studie av kombinasjonen av ipilimumab (CTLA-4-antagonist) og nivolumab (PD-1-antagonist) rapportert ved metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (18). 79 pasienter ble behandlet og inkluderte pasienter som tidligere hadde progrediert med docetaxel (kohort 2) og de som var docetaxel-naive (kohort 1). Den objektive svarprosenten var henholdsvis 10 % og 26 %. Denne behandlingen førte til et betydelig antall signifikante bivirkninger, med en grad 3-4 AE-rate på henholdsvis 51 % og 39 %. En separat prospektiv klinisk pilotstudie med pasienter med høyrisikosykdom som definert ved tilstedeværelse av AR-V7-ekspresjon ble også nylig rapportert. Den objektive responsraten var 25 % hos menn med RECIST målbar sykdom og en PSA-responsrate på 13 % ble observert totalt sett (19). Disse studiene viser den betydelige forbedringen i klinisk aktivitet av kombinasjonsimmunterapi i forhold til enkeltmiddelbehandling hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft. Samlet sett er svarene fortsatt lave selv med kombinasjonen av flere sjekkpunkthemmere.

Mange iboende mekanismer for resistens kan forklare denne relative mangelen på effekt, inkludert minimal immuninfiltrasjon i svulsten (20), tilstedeværelse av immunsuppressive celler som myeloid-avledede suppressorceller i tumormikromiljøet (21) og lav tumormutasjonsbyrde som fører til mangel på signifikant antigenisitet (22).

Ekstern strålebehandling (EBRT) har vist seg i prekliniske modeller å endre tumormikromiljøet og kan virke synergistisk med PD-1-hemming. EBRT pluss PD-1-hemming resulterte i forbedret tumorkontroll sammenlignet med begge midler alene i murine modeller (23). Endring til PD-1-ekspresjon har også blitt observert med radium-223, noe som tyder på potensiell synergi mellom disse to strategiene (24). Fremme av antigenpresentasjon og antigenspredning kan forklare noen av de gunstige effektene av denne kombinasjonen i tillegg til de observerte immunmodulerende effektene på T-lymfocyttpopulasjoner (25). Kombinasjonen av EBRT pluss sjekkpunkthemmere har vist lovende effekt i noen tidlige kliniske studier (26,27).

Kwon et al evaluerte menn med mCRPC som hadde progrediert med docetaxel for å få strålebehandling til en benmetastase etterfulgt av randomisering til ipilimumab eller placebo (28). Median OS ble forlenget med ipilimumab (11,2 måneder mot 10,0 måneder). Men gitt høy toksisitet tidlig med ipilimumab, var det primære endepunktet ikke statistisk signifikant (HR 0,85; 95 % KI 0,72-1,00; p=0,053). Denne fordelen var enda tydeligere hos pasienter med god risiko for sykdom (median OS 22,7 mnd vs. 15,8 mnd; HR 0,62, 95 % KI 0,45-0,86; p=0,0038). Dette tyder på at strålebehandling kan gi ekstra fordeler til immunterapi sammenlignet med ipilimumab monoterapi, spesielt hos pasienter med en mer gunstig biologi som hos pasienter som mangler visceral metastase (29) som vil bli testet i denne kliniske studien av nivolumab pluss radium-223.

T-regulatoriske celler (definert som CD4+/FOXP3+ T-celler) er immunundertrykkende. En høyere konsentrasjon i PBMC og tumorinfiltrerende lymfocytter har vist seg å korrelere med økt risiko for tilbakefall av sykdom ved lokalisert nyrecellekarsinom (30). I tillegg er det også assosiert med en dårligere prognose hos pasienter med metastatisk melanom (31). CD8+ T-celler er cytotoksiske for tumorceller. Et høyt nivå av CD8+ T-celler har nylig blitt assosiert med økt respons på immunterapi hos pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom (32). CD8+ og CD4+/FOXP3+ T-cellekonsentrasjoner er assosiert med total prognose hos pasienter med metastatisk melanom (33). Konsentrasjonen av CD8+-lymfocytter er lav hos pasienter med prostatakreft (34). Dyremodeller tyder på at kombinasjonen av strålebehandling og sjekkpunkthemmere gir synergistisk aktivitet gjennom endring av tumormikromiljøet med økte CD8+ T-lymfocytter (35).

Radium-223 kan overvinne noen av disse mekanismene for resistens mot enkeltmiddel-kontrollpunkthemmerterapi gjennom immunmodulerende effekter av strålebehandling til mikromiljøet i tillegg til direkte cytotoksisitet av tumorceller som fører til økt antigenpresentasjon. Vi antar at radium-223 pluss nivolumab vil resultere i signifikante, gunstige tumormikromiljøendringer som fører til betydelig klinisk aktivitet i mCRPC.