Undersøgelse af Nivolumab i kombination med Radium-223 hos mænd med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (Rad2Nivo)

Lægemiddelkombinationsrationale Radium-223 er et calciummimetisk radiofarmaceutikum, der er godkendt til behandling af metastatisk prostatacancer. Akkumulerer i områder med høj knogleomsætning, såsom knoglemetastaser, radium-223 udsender højenergi alfastråling inden for et snævert område og begrænser derved toksiciteten (12). Et pivotal fase III-forsøg blandt patienter med mCRPC og symptomatiske knoglemetastaser førte til godkendelse af radium-223 (13). Sammenlignet med placebo resulterede behandling med radium-223 i en forbedret samlet overlevelse (OS) (3,6 måneder, HR 0,70, 95 % CI 0,58 til 0,83). Denne fordel blev ledsaget af ingen klinisk signifikant forskel i grad 3-4 bivirkninger mellem de to arme bortset fra cytopenier. Patienterne oplevede også en signifikant forbedring i livskvalitetsmål (14) med radium-223 sammenlignet med placebo.

Immunterapi er et lovende forskningsområde inden for mange områder af onkologi. Imidlertid er kun PROVENGE i øjeblikket godkendt i mCRPC, hvor ipilimumab, pembrolizumab og nivolumab tidligere har vist begrænset klinisk effekt. Beer et al evaluerede ipilimumab monoterapi versus placebo hos asymptomatiske eller minimalt symptomatiske mænd med mCRPC (15). Patienter kunne ikke have visceral metastatisk sygdom eller tidligere kemoterapi. Der var ingen forbedring i OS, det primære endepunkt i denne undersøgelse, med ipilimumab i forhold til placebo. Median OS var 28,7 måneder (95 % CI, 24,5 til 32,5 måneder) for ipilimumab versus 29,7 måneder (95 % CI, 26,1 til 34,2 måneder) med placebo (HR 1,11; 95,87 % CI, 0,88-1,39; P = 0,3667). Der var antydning af en vis klinisk respons med ipilimumab-armen, der viste flere PSA-responser (23 % mod 8 %) og en længere median PFS (5,6 måneder mod 3,8 måneder). de Bono rapporterede om den kliniske effekt af enkeltstof pembrolizumab hos mCRPC-patienter (16). De evaluerede klinisk aktivitet baseret på sygdomskontrolhastigheden (DCR), defineret som ingen sygdomsprogression (dvs. CR + PR + SD). Elleve procent af patienterne havde DCR på 6 måneder eller mere, median opfølgning mindre end 12 måneder på tidspunktet for undersøgelsens rapportering. 19 % af patienterne oplevede en hvilken som helst grad af PSA-fald, og 11 % af patienterne havde en reduktion på 50 % eller mere for PSA som den bedste respons på behandlingen. Topalian et al evaluerede den tidlige sikkerhed og antitumoraktivitet af monoterapi nivolumab i kurveforsøget CA209-003. Af de 296 behandlede patienter var 17 patienter med CRPC. Der blev dog ikke set objektive responser (komplet respons eller delvis respons) i denne patientpopulation (17). Samlet set er responsraten beskeden, hvilket viser en vis aktivitet med immunterapi, men tyder på, at kombinationsterapi kan være en mere attraktiv tilgang.

For nylig blev resultaterne af et prospektivt klinisk forsøg med kombinationen ipilimumab (CTLA-4-antagonist) og nivolumab (PD-1-antagonist) rapporteret ved metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (18). 79 patienter blev behandlet og inkluderede patienter, der tidligere havde udviklet sig på docetaxel (kohorte 2), og dem, der var docetaxel-naive (kohorte 1). Den objektive svarprocent var henholdsvis 10 % og 26 %. Denne terapi førte til et betydeligt antal signifikante bivirkninger, med en grad 3-4 AE rate på henholdsvis 51 % og 39 %. Et separat prospektivt klinisk pilotforsøg med patienter med højrisikosygdom som defineret ved tilstedeværelse af AR-V7-ekspression blev også for nylig rapporteret. Den objektive responsrate var 25 % hos mænd med RECIST målbar sygdom, og en PSA-responsrate på 13 % blev observeret samlet (19). Disse undersøgelser viser den signifikante forbedring af den kliniske aktivitet af kombinationsimmunterapi i forhold til behandling med enkeltstof hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. Samlet set er svarene stadig lave, selv med kombinationen af ​​flere checkpoint-hæmmere.

Mange iboende mekanismer for resistens kan forklare denne relative mangel på effektivitet, herunder minimal immuninfiltration i tumoren (20), tilstedeværelse af immunsuppressive celler såsom myeloid-afledte suppressorceller i tumormikromiljøet (21) og lav tumormutationsbyrde, der fører til mangel på signifikant antigenicitet (22).

Ekstern strålebehandling (EBRT) har vist sig i prækliniske modeller at ændre tumormikromiljøet og kan virke synergistisk med PD-1-hæmning. EBRT plus PD-1-hæmning resulterede i forbedret tumorkontrol sammenlignet med begge midler alene i murine modeller (23). Ændring af PD-1-ekspression er også blevet observeret med radium-223, hvilket tyder på potentiel synergi mellem disse to strategier (24). Fremme af antigenpræsentation og antigenspredning kan forklare nogle af de gavnlige virkninger af denne kombination ud over de observerede immunmodulerende virkninger på T-lymfocytpopulationer (25). Kombinationen af ​​EBRT plus checkpoint-hæmmere har vist lovende effekt i nogle tidlige kliniske forsøg (26,27).

Kwon et al evaluerede mænd med mCRPC, som havde udviklet sig på docetaxel til at modtage strålebehandling til en knoglemetastase efterfulgt af randomisering til ipilimumab eller placebo (28). Median OS blev forlænget med ipilimumab (11,2 måneder vs. 10,0 måneder). Men givet høj toksicitet tidligt med ipilimumab var det primære endepunkt ikke statistisk signifikant (HR 0,85; 95 % CI 0,72-1,00; p=0,053). Denne fordel var endnu mere tydelig hos patienter med god risiko for sygdom (median OS 22,7 mo vs. 15,8 mo; HR 0,62, 95 % CI 0,45-0,86; p=0,0038). Dette tyder på, at strålebehandling kan give yderligere fordele til immunterapi sammenlignet med ipilimumab monoterapi, især hos patienter med en mere gunstig biologi, såsom hos patienter, der mangler visceral metastase (29), som vil blive testet i dette kliniske forsøg med nivolumab plus radium-223.

T-regulatoriske celler (defineret som CD4+/FOXP3+ T-celler) er immunsuppressive. En højere koncentration i PBMC'er og tumorinfiltrerende lymfocytter har vist sig at korrelere med en øget risiko for sygdomstilbagefald i lokaliseret nyrecellekarcinom (30). Derudover er det også forbundet med en dårligere prognose hos patienter med metastatisk melanom (31). CD8+ T-celler er cytotoksiske for tumorceller. Et højt niveau af CD8+ T-celler er for nylig blevet forbundet med en øget respons på immunterapi hos patienter med metastatisk nyrecellecarcinom (32). CD8+ og CD4+/FOXP3+ T-cellekoncentrationer er forbundet med overordnet prognose hos patienter med metastatisk melanom (33). Koncentrationen af ​​CD8+-lymfocytter er lav hos patienter med prostatacancer (34). Dyremodeller tyder på, at kombinationen af ​​strålebehandling og checkpoint-hæmmere giver synergistisk aktivitet gennem ændring af tumormikromiljøet med øgede CD8+ T-lymfocytter (35).

Radium-223 kan overvinde nogle af disse mekanismer af resistens over for single-agent checkpoint inhibitor terapi gennem immunmodulerende virkninger af strålebehandling til mikromiljøet ud over direkte cytotoksicitet af tumorceller, der fører til øget antigenpræsentation. Vi antager, at radium-223 plus nivolumab vil resultere i signifikante, gunstige tumormikromiljøændringer, der fører til signifikant klinisk aktivitet i mCRPC.