Studio di nivolumab in combinazione con radio-223 negli uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatica (Rad2Nivo)

Motivazione della combinazione di farmaci Il radio-223 è un radiofarmaco calcio-mimetico che è stato approvato per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico. Accumulandosi in aree ad alto turnover osseo, come le metastasi ossee, il radio-223 emette radiazioni alfa ad alta energia entro un intervallo ristretto, limitando così la tossicità (12). Uno studio cardine di fase III tra pazienti con mCRPC e metastasi ossee sintomatiche ha portato all'approvazione del radio-223 (13). Rispetto al placebo, il trattamento con radio-223 ha determinato un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) (3,6 mesi, HR 0,70, IC 95% da 0,58 a 0,83). Questo beneficio è stato accompagnato da alcuna differenza clinicamente significativa negli eventi avversi di grado 3-4 tra i due bracci diversi dalle citopenie. I pazienti hanno anche sperimentato un miglioramento significativo della qualità della vita (14) con il radio-223 rispetto al placebo.

L'immunoterapia è una promettente area di ricerca in molte aree dell'oncologia. Tuttavia, solo PROVENGE è attualmente approvato nella mCRPC, con ipilimumab, pembrolizumab e nivolumab che in precedenza avevano dimostrato un'efficacia clinica limitata. Beer et al hanno valutato la monoterapia con ipilimumab rispetto al placebo in uomini asintomatici o minimamente sintomatici con mCRPC (15). I pazienti non potevano avere una malattia metastatica viscerale o una precedente chemioterapia. Non c'è stato alcun miglioramento della OS, l'endpoint primario di questo studio, con ipilimumab rispetto al placebo. La OS mediana è stata di 28,7 mesi (95% CI, da 24,5 a 32,5 mesi) per ipilimumab rispetto a 29,7 mesi (95% CI, da 26,1 a 34,2 mesi) con placebo (HR 1,11; 95,87% CI, 0,88-1,39; P = .3667). È stata suggerita una certa risposta clinica con il braccio ipilimumab che ha dimostrato più risposte PSA (23% vs 8%) e una PFS mediana più lunga (5,6 mesi vs 3,8 mesi). de Bono ha riportato l'efficacia clinica del pembrolizumab in monoterapia nei pazienti affetti da mCRPC (16). Hanno valutato l'attività clinica in base al tasso di controllo della malattia (DCR), definito come assenza di progressione della malattia (es. CR + PR + DS). L'11% dei pazienti aveva una DCR di 6 mesi o superiore, un follow-up mediano inferiore a 12 mesi al momento della segnalazione dello studio. Il 19% dei pazienti ha manifestato qualsiasi grado di declino del PSA e l'11% dei pazienti ha avuto una riduzione del PSA pari o superiore al 50% come migliore risposta alla terapia. Topalian et al. hanno valutato la sicurezza precoce e l'attività antitumorale della monoterapia con nivolumab nel basket trial CA209-003. Dei 296 pazienti trattati, 17 erano pazienti con CRPC. Tuttavia, in questa popolazione di pazienti non sono state osservate risposte obiettive (risposta completa o risposta parziale) (17). Nel complesso il tasso di risposta è modesto, dimostrando una certa attività con l'immunoterapia ma suggerendo che la terapia di combinazione potrebbe essere un approccio più attraente.

Recentemente sono stati riportati i risultati di uno studio clinico prospettico sulla combinazione di ipilimumab (antagonista CTLA-4) e nivolumab (antagonista PD-1) nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (18). Sono stati trattati 79 pazienti e includevano pazienti che erano precedentemente progrediti con docetaxel (coorte 2) e quelli che erano naïve a docetaxel (coorte 1). Il tasso di risposta obiettiva è stato rispettivamente del 10% e del 26%. Questa terapia ha portato a un numero significativo di eventi avversi significativi, con un tasso di AE di grado 3-4 rispettivamente del 51% e del 39%. Recentemente è stato riportato anche uno studio clinico pilota prospettico separato in pazienti con malattia ad alto rischio definita dalla presenza dell'espressione di AR-V7. Il tasso di risposta obiettiva è stato del 25% negli uomini con malattia misurabile RECIST e un tasso di risposta PSA del 13% è stato osservato complessivamente (19). Questi studi dimostrano il significativo miglioramento dell'attività clinica dell'immunoterapia di combinazione rispetto al trattamento con agente singolo nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione. Nel complesso le risposte sono ancora basse anche con la combinazione di più inibitori del checkpoint.

Molti meccanismi intrinseci di resistenza possono spiegare questa relativa mancanza di efficacia, inclusa l'infiltrazione immunitaria minima all'interno del tumore (20), la presenza di cellule immunosoppressive come le cellule soppressorie di derivazione mieloide all'interno del microambiente tumorale (21) e il basso carico di mutazioni tumorali che porta a una mancanza di significativa antigenicità (22).

In modelli preclinici è stato dimostrato che la radioterapia a fasci esterni (EBRT) altera il microambiente tumorale e può funzionare in sinergia con l'inibizione del PD-1. L'EBRT più l'inibizione del PD-1 ha portato a un migliore controllo del tumore rispetto a entrambi gli agenti da soli nei modelli murini (23). L'alterazione dell'espressione di PD-1 è stata osservata anche con il radio-223, suggerendo una potenziale sinergia di queste due strategie (24). La promozione della presentazione e della diffusione dell'antigene può spiegare alcuni degli effetti benefici di questa combinazione oltre agli effetti immunomodulatori osservati sulle popolazioni di linfociti T (25). La combinazione di EBRT più inibitori del checkpoint ha dimostrato un'efficacia promettente in alcuni studi clinici in fase iniziale (26,27).

Kwon et al hanno valutato uomini con mCRPC che erano progrediti con docetaxel per ricevere radioterapia fino a una metastasi ossea seguita da randomizzazione a ipilimumab o placebo (28). La OS mediana è stata prolungata con ipilimumab (11,2 mesi vs 10,0 mesi). Tuttavia, data l'elevata tossicità iniziale con ipilimumab, l'endpoint primario non era statisticamente significativo (HR 0,85; 95% CI 0,72-1,00; p=0,053). Questo beneficio era ancora più evidente nei pazienti con un buon rischio di malattia (OS mediana 22,7 mesi vs 15,8 mesi; HR 0,62, 95% CI 0,45-0,86; p=0,0038). Ciò suggerisce che la radioterapia può fornire un ulteriore vantaggio all'immunoterapia rispetto alla monoterapia con ipilimumab, specialmente nei pazienti con una biologia più favorevole come nei pazienti privi di metastasi viscerali (29) come verrà testato in questo studio clinico di nivolumab più radio-223.

Le cellule T regolatrici (definite come cellule T CD4+/FOXP3+) sono immunosoppressive. È stato dimostrato che una maggiore concentrazione di PBMC e di linfociti infiltranti il ​​tumore è correlata con un aumentato rischio di recidiva della malattia nel carcinoma a cellule renali localizzato (30). Inoltre, è anche associato a una prognosi peggiore nei pazienti con melanoma metastatico (31). I linfociti T CD8+ sono citotossici per le cellule tumorali. Un alto livello di cellule T CD8+ è stato recentemente associato ad un'aumentata risposta all'immunoterapia nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico (32). Le concentrazioni di cellule T CD8+ e CD4+/FOXP3+ sono associate alla prognosi complessiva nei pazienti con melanoma metastatico (33). La concentrazione di linfociti CD8+ è bassa nei pazienti con cancro alla prostata (34). I modelli animali suggeriscono che la combinazione di radioterapia e inibitori del checkpoint fornisce un'attività sinergica attraverso l'alterazione del microambiente tumorale con aumento dei linfociti T CD8+ (35).

Il radio-223 può superare alcuni di questi meccanismi di resistenza alla terapia con inibitore del checkpoint a singolo agente attraverso gli effetti immunomodulatori della radioterapia sul microambiente oltre alla citotossicità diretta delle cellule tumorali che porta a una maggiore presentazione dell'antigene. Ipotizziamo che il radio-223 più nivolumab provocherà alterazioni significative e favorevoli del microambiente tumorale che porteranno a una significativa attività clinica nella mCRPC.