전이성 거세 저항성 전립선암이 있는 남성에서 라듐-223과 병용한 니볼루맙 연구 (Rad2Nivo)

약물 조합의 근거 Radium-223은 전이성 전립선암 치료용으로 승인된 칼슘 유사 방사성 의약품입니다. 뼈 전이와 같이 뼈 교체율이 높은 부위에 축적되는 라듐-223은 좁은 범위 내에서 고에너지 알파 방사선을 방출하여 독성을 제한합니다(12). mCRPC 및 증후성 뼈 전이 환자를 대상으로 한 중추적인 3상 시험에서 라듐-223이 승인되었습니다(13). 위약과 비교할 때, 라듐-223으로 치료하면 전체 생존(OS)이 향상되었습니다(3.6개월, HR 0.70, 95% CI 0.58~0.83). 이러한 이점은 혈구감소증 이외의 두 군 사이에 3-4등급 이상 반응에서 임상적으로 유의한 차이를 동반하지 않았습니다. 환자들은 또한 위약에 비해 라듐-223으로 삶의 질 측정(14)에서 상당한 개선을 경험했습니다.

면역 요법은 많은 종양학 분야에서 유망한 연구 분야입니다. 그러나 현재 mCRPC에서 PROVENGE만 승인되었으며 이전에 제한된 임상 효능을 입증한 ipilimumab, pembrolizumab 및 nivolumab이 있습니다. Beer 등은 mCRPC(15)가 있는 무증상 또는 최소 증상 남성에서 위약 대비 ipilimumab 단독 요법을 평가했습니다. 환자는 내장 전이성 질환 또는 이전 화학 요법을 가질 수 없습니다. 이 연구의 1차 종점인 OS는 위약보다 이필리무맙에서 개선되지 않았습니다. OS 중앙값은 이필리무맙의 경우 28.7개월(95% CI, 24.5~32.5개월), 위약의 경우 29.7개월(95% CI, 26.1~34.2개월)이었다(HR 1.11; 95.87% CI, 0.88~1.39; P = .3667). 더 많은 PSA 반응(23% 대 8%)과 더 긴 중간 PFS(5.6개월 대 3.8개월)를 나타내는 이필리무맙 아암에 대한 일부 임상 반응의 제안이 있었습니다. de Bono는 mCRPC 환자에서 단일 제제 pembrolizumab의 임상적 효능에 대해 보고했습니다(16). 그들은 질병 진행이 없는 것으로 정의되는 질병 통제율(DCR)을 기반으로 임상 활동을 평가했습니다(즉, CR + PR + SD). 환자의 11%는 DCR이 6개월 이상이었고 중앙값은 연구 보고 당시 12개월 미만이었습니다. 환자의 19%는 어느 정도의 PSA 감소를 경험했고 환자의 11%는 치료에 대한 최선의 반응으로 PSA에 대해 50% 이상의 감소를 보였습니다. Topalian 등은 바스켓 시험 CA209-003에서 단일요법 니볼루맙의 초기 안전성 및 항종양 활성을 평가했습니다. 치료를 받은 296명의 환자 중 17명이 CRPC 환자였습니다. 그러나 이 환자 모집단에서 객관적인 반응(완전 반응 또는 부분 반응)은 보이지 않았습니다(17). 전반적으로 반응률은 완만하여 면역 요법으로 일부 활동을 보여주지만 병용 요법이 더 매력적인 접근 방식일 수 있음을 시사합니다.

최근 ipilimumab(CTLA-4 길항제)과 nivolumab(PD-1 길항제) 조합의 전향적 임상 시험 결과가 전이성 거세 저항성 전립선암에서 보고되었다(18). 79명의 환자가 치료를 받았고 이전에 도세탁셀에서 진행된 환자(코호트 2)와 도세탁셀 치료 경험이 없는 환자(코호트 1)가 포함되었습니다. 객관적인 응답률은 각각 10%와 26%였다. 이 치료법은 3-4등급 AE 비율이 각각 51%와 39%로 상당한 수의 심각한 부작용을 초래했습니다. AR-V7 발현의 존재로 정의되는 고위험 질환 환자에 대한 별도의 전향적 파일럿 임상 시험도 최근 보고되었습니다. 객관적인 반응률은 RECIST 측정 가능한 질병이 있는 남성에서 25%였으며 전반적으로 13%의 PSA 반응률이 관찰되었습니다(19). 이러한 연구는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자에서 단일 제제 치료에 비해 조합 면역요법의 임상 활성이 상당히 개선되었음을 입증합니다. 여러 체크포인트 억제제를 병용해도 전반적으로 반응이 여전히 낮습니다.

저항의 많은 고유한 메커니즘은 종양 내 최소 기준선 면역 침윤, 종양 미세 환경 내 골수 유래 억제 세포와 같은 면역 억제 세포의 존재(21) 및 낮은 종양 돌연변이 부담을 포함하여 이러한 상대적 효능 부족을 설명할 수 있습니다. 상당한 항원성의 결여(22).

외부 빔 방사선 요법(EBRT)은 전임상 모델에서 종양 미세 환경을 변경하는 것으로 나타났으며 PD-1 억제와 상승적으로 작용할 수 있습니다. EBRT + PD-1 억제는 뮤린 모델(23)에서 제제 단독에 비해 개선된 종양 조절을 초래했습니다. PD-1 발현의 변화는 라듐-223에서도 관찰되었으며, 이는 이 두 가지 전략의 잠재적인 시너지 효과를 시사합니다(24). 항원 제시 및 항원 퍼짐의 촉진은 T-림프구 집단에 대한 관찰된 면역 조절 효과 외에도 이 조합의 일부 유익한 효과를 설명할 수 있습니다(25). EBRT와 체크포인트 억제제의 조합은 일부 초기 단계 임상 시험에서 유망한 효능을 입증했습니다(26,27).

Kwon 등은 도세탁셀로 진행된 mCRPC 남성을 평가하여 뼈 전이에 대한 방사선 요법을 받은 후 ipilimumab 또는 위약에 무작위 배정했습니다(28). 중앙 OS는 이필리무맙으로 연장되었습니다(11.2개월 대 10.0개월). 그러나 초기에 ipilimumab의 높은 독성을 감안할 때 1차 평가변수는 통계적으로 유의하지 않았습니다(HR 0.85; 95% CI 0.72-1.00; p=0.053). 이러한 이점은 위험도가 높은 질병(평균 OS 22.7개월 대 15.8개월; HR 0.62, 95% CI 0.45-0.86; p=0.0038). 이것은 방사선 요법이 ipilimumab 단일 요법과 비교하여 면역 요법에 추가 이점을 제공할 수 있음을 시사하며, 특히 니볼루맙과 라듐-223의 이 임상 시험에서 테스트될 내장 전이가 없는 환자와 같이 더 유리한 생물학을 가진 환자에서(29).

T 조절 세포(CD4+/FOXP3+ T 세포로 정의됨)는 면역 억제 세포입니다. PBMC 및 종양 침윤성 림프구의 농도가 높을수록 국소 신장 세포 암종에서 질병 재발 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다(30). 또한 전이성 흑색종 환자의 예후가 더 나쁩니다(31). CD8+ T-세포는 종양 세포에 대해 세포 독성이 있습니다. 높은 수준의 CD8+ T 세포는 최근 전이성 신장 세포 암종 환자의 면역 요법에 대한 반응 증가와 관련이 있습니다(32). CD8+ 및 CD4+/FOXP3+ T 세포 농도는 전이성 흑색종 환자의 전반적인 예후와 관련이 있습니다(33). CD8+ 림프구의 농도는 전립선암 환자에서 낮습니다(34). 동물 모델은 방사선 요법과 체크포인트 억제제의 조합이 증가된 CD8+ T-림프구로 종양 미세 환경의 변경을 통해 시너지 효과를 제공한다고 제안합니다(35).

Radium-223은 항원 제시를 증가시키는 종양 세포의 직접적인 세포 독성 외에도 미세 환경에 대한 방사선 요법의 면역 조절 효과를 통해 단일 작용제 체크포인트 억제제 요법에 대한 내성의 이러한 메커니즘 중 일부를 극복할 수 있습니다. 우리는 라듐-223 + 니볼루맙이 mCRPC에서 유의미한 임상 활동으로 이어지는 유의미하고 유리한 종양 미세 환경 변화를 초래할 것이라고 가정합니다.