Studie van nivolumab in combinatie met radium-223 bij mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (Rad2Nivo)

Reden voor de combinatie van geneesmiddelen Radium-223 is een calcium-mimetisch radiofarmacon dat is goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerde prostaatkanker. Ophopend in gebieden met een hoge botomzetting, zoals botmetastasen, zendt radium-223 hoogenergetische alfastraling uit binnen een smal bereik, waardoor de toxiciteit wordt beperkt (12). Een cruciale fase III-studie bij patiënten met mCRPC en symptomatische benige metastasen leidde tot de goedkeuring van radium-223 (13). In vergelijking met placebo resulteerde behandeling met radium-223 in een verbeterde algehele overleving (OS) (3,6 maanden, HR 0,70, 95% BI 0,58 tot 0,83). Dit voordeel ging gepaard met geen klinisch significant verschil in bijwerkingen van graad 3-4 tussen de twee armen behalve cytopenieën. Patiënten ervoeren ook een significante verbetering in kwaliteit van leven (14) met radium-223 in vergelijking met placebo.

Immunotherapie is een veelbelovend onderzoeksgebied op veel gebieden van de oncologie. Alleen PROVENGE is momenteel echter goedgekeurd voor mCRPC, waarbij ipilimumab, pembrolizumab en nivolumab eerder een beperkte klinische werkzaamheid vertoonden. Beer et al evalueerden ipilimumab-monotherapie versus placebo bij asymptomatische of minimaal symptomatische mannen met mCRPC (15). Patiënten mochten geen viscerale metastatische ziekte of voorafgaande chemotherapie hebben. Er was geen verbetering in OS, het primaire eindpunt van deze studie, met ipilimumab ten opzichte van placebo. De mediane OS was 28,7 maanden (95% BI, 24,5 tot 32,5 maanden) voor ipilimumab versus 29,7 maanden (95% BI, 26,1 tot 34,2 maanden) met placebo (HR 1,11; 95,87% BI, 0,88-1,39; P = .3667). Er was een suggestie van enige klinische respons waarbij de ipilimumab-arm meer PSA-responsen vertoonde (23% versus 8%) en een langere mediane PFS (5,6 maanden versus 3,8 maanden). de Bono rapporteerde over de klinische werkzaamheid van pembrolizumab als monotherapie bij mCRPC-patiënten (16). Ze evalueerden de klinische activiteit op basis van de disease control rate (DCR), gedefinieerd als geen ziekteprogressie (d.w.z. CR+PR+SD). Elf procent van de patiënten had een DCR van 6 maanden of langer, mediane follow-up minder dan 12 maanden ten tijde van de onderzoeksrapportage. 19% van de patiënten ervoer enige mate van PSA-daling en 11% van de patiënten had een PSA-verlaging van 50% of meer als de beste respons op therapie. Topalian et al. evalueerden de vroege veiligheid en antitumoractiviteit van monotherapie nivolumab in de mandstudie CA209-003. Van de 296 behandelde patiënten waren er 17 patiënten met CRPC. Er werden echter geen objectieve reacties (volledige respons of gedeeltelijke respons) waargenomen bij deze patiëntenpopulatie (17). Over het algemeen is het responspercentage bescheiden, wat enige activiteit met immunotherapie aantoont, maar suggereert dat combinatietherapie een aantrekkelijkere benadering kan zijn.

Onlangs werden de resultaten gerapporteerd van een prospectieve klinische studie van ipilimumab (CTLA-4-antagonist) en nivolumab (PD-1-antagonist) bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (18). 79 patiënten werden behandeld, waaronder patiënten bij wie eerder progressie was opgetreden met docetaxel (cohort 2) en degenen die docetaxel-naïef waren (cohort 1). Het objectieve responspercentage was respectievelijk 10% en 26%. Deze therapie leidde tot een aanzienlijk aantal significante bijwerkingen, met een graad 3-4 AE-percentage van respectievelijk 51% en 39%. Onlangs werd ook melding gemaakt van een afzonderlijk prospectief klinisch pilootonderzoek bij patiënten met een ziekte met een hoog risico, zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van AR-V7-expressie. Het objectieve responspercentage was 25% bij mannen met RECIST-meetbare ziekte en in totaal werd een PSA-responspercentage van 13% waargenomen (19). Deze onderzoeken tonen de significante verbetering aan in de klinische activiteit van combinatie-immunotherapie ten opzichte van behandeling met enkelvoudig middel bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker. Over het algemeen zijn de reacties nog steeds laag, zelfs met de combinatie van meerdere checkpoint-remmers.

Veel intrinsieke resistentiemechanismen kunnen dit relatieve gebrek aan werkzaamheid verklaren, waaronder minimale immuuninfiltratie bij aanvang in de tumor (20), aanwezigheid van immunosuppressieve cellen zoals van myeloïde afgeleide suppressorcellen in de micro-omgeving van de tumor (21), en lage tumormutatielast die leidt tot een gebrek aan significante antigeniciteit (22).

In preklinische modellen is aangetoond dat externe bestralingstherapie (EBRT) de micro-omgeving van de tumor verandert en mogelijk synergetisch werkt met PD-1-remming. EBRT plus PD-1-remming resulteerde in verbeterde tumorcontrole in vergelijking met elk afzonderlijk middel in muizenmodellen (23). Verandering van PD-1-expressie is ook waargenomen met radium-223, wat wijst op mogelijke synergie van deze twee strategieën (24). Bevordering van antigeenpresentatie en antigeenverspreiding kan verantwoordelijk zijn voor enkele van de gunstige effecten van deze combinatie naast de waargenomen immunomodulerende effecten op T-lymfocytenpopulaties (25). De combinatie van EBRT plus checkpoint-remmers heeft veelbelovende werkzaamheid aangetoond in enkele klinische onderzoeken in een vroege fase (26,27).

Kwon et al evalueerden mannen met mCRPC die progressie hadden gemaakt op docetaxel om bestralingstherapie te krijgen voor een botmetastase, gevolgd door randomisatie naar ipilimumab of placebo (28). De mediane OS was verlengd met ipilimumab (11,2 maanden versus 10,0 maanden). Gezien de hoge toxiciteit in een vroeg stadium met ipilimumab, was het primaire eindpunt echter niet statistisch significant (HR 0,85; 95% BI 0,72-1,00; p=0,053). Dit voordeel was zelfs nog duidelijker bij patiënten met een goed ziekterisico (mediane OS 22,7 maanden versus 15,8 maanden; HR 0,62, 95%-BI 0,45-0,86; p=0,0038). Dit suggereert dat bestralingstherapie een extra voordeel kan bieden aan immunotherapie in vergelijking met ipilimumab-monotherapie, vooral bij patiënten met een gunstigere biologie, zoals bij patiënten zonder viscerale metastase (29), zoals zal worden getest in deze klinische studie met nivolumab plus radium-223.

T-regulerende cellen (gedefinieerd als CD4+/FOXP3+ T-cellen) zijn immuunonderdrukkend. Er is aangetoond dat een hogere concentratie in PBMC's en tumor-infiltrerende lymfocyten correleert met een verhoogd risico op terugval van de ziekte bij gelokaliseerd niercelcarcinoom (30). Bovendien wordt het ook geassocieerd met een slechtere prognose bij patiënten met gemetastaseerd melanoom (31). CD8+ T-cellen zijn cytotoxisch voor tumorcellen. Een hoog aantal CD8+ T-cellen is recent in verband gebracht met een verhoogde respons op immunotherapie bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom (32). CD8+ en CD4+/FOXP3+ T-celconcentraties zijn geassocieerd met de algehele prognose bij patiënten met gemetastaseerd melanoom (33). De concentratie CD8+-lymfocyten is laag bij patiënten met prostaatkanker (34). Diermodellen suggereren dat de combinatie van bestralingstherapie en checkpoint-remmers zorgt voor synergetische activiteit door de wijziging van de micro-omgeving van de tumor met verhoogde CD8+ T-lymfocyten (35).

Radium-223 kan sommige van deze resistentiemechanismen tegen single-agent checkpoint-remmertherapie overwinnen door immunomodulerende effecten van bestralingstherapie op de micro-omgeving naast directe cytotoxiciteit van tumorcellen die leidt tot verhoogde antigeenpresentatie. Onze hypothese is dat radium-223 plus nivolumab zal resulteren in significante, gunstige veranderingen in de micro-omgeving van de tumor, wat zal leiden tot significante klinische activiteit in mCRPC.