Étude du nivolumab en association avec le radium-223 chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (Rad2Nivo)

Justification de l'association de médicaments Le radium-223 est un radiopharmaceutique mimétique du calcium qui a été approuvé pour le traitement du cancer de la prostate métastatique. S'accumulant dans les zones de renouvellement osseux élevé, telles que les métastases osseuses, le radium-223 émet un rayonnement alpha de haute énergie dans une plage étroite, limitant ainsi la toxicité (12). Un essai pivot de phase III chez des patients atteints de CPRCm et de métastases osseuses symptomatiques a conduit à l'approbation du radium-223 (13). Par rapport au placebo, le traitement au radium-223 a entraîné une amélioration de la survie globale (SG) (3,6 mois, HR 0,70, IC à 95 % 0,58 à 0,83). Ce bénéfice ne s'est accompagné d'aucune différence cliniquement significative des événements indésirables de grade 3-4 entre les deux bras autres que les cytopénies. Les patients ont également connu une amélioration significative des mesures de la qualité de vie (14) avec le radium-223 par rapport au placebo.

L'immunothérapie est un domaine de recherche prometteur dans de nombreux domaines de l'oncologie. Cependant, seul PROVENGE est actuellement approuvé dans le mCRPC, l'ipilimumab, le pembrolizumab et le nivolumab démontrant auparavant une efficacité clinique limitée. Beer et al ont évalué l'ipilimumab en monothérapie par rapport à un placebo chez des hommes asymptomatiques ou peu symptomatiques atteints de CPRCm (15). Les patients ne pouvaient pas avoir de maladie métastatique viscérale ou de chimiothérapie antérieure. Il n'y a pas eu d'amélioration de la SG, le critère d'évaluation principal de cette étude, avec l'ipilimumab par rapport au placebo. La SG médiane était de 28,7 mois (IC à 95 %, 24,5 à 32,5 mois) pour l'ipilimumab contre 29,7 mois (IC à 95 %, 26,1 à 34,2 mois) avec le placebo (HR 1,11 ; IC à 95,87 %, 0,88-1,39 ; P = 0,3667). Il y avait des suggestions d'une certaine réponse clinique avec le bras ipilimumab démontrant plus de réponses PSA (23 % contre 8 %) et une SSP médiane plus longue (5,6 mois contre 3,8 mois). de Bono a rapporté l'efficacité clinique du pembrolizumab en monothérapie chez les patients atteints de CPRCm (16). Ils ont évalué l'activité clinique en fonction du taux de contrôle de la maladie (DCR), défini comme l'absence de progression de la maladie (c'est-à-dire CR + PR + SD). Onze pour cent des patients avaient un DCR de 6 mois ou plus, suivi médian de moins de 12 mois au moment du rapport de l'étude. 19 % des patients ont présenté un déclin quelconque du PSA et 11 % des patients ont présenté une réduction de 50 % ou plus du PSA comme meilleure réponse au traitement. Topalian et al ont évalué l'innocuité précoce et l'activité antitumorale du nivolumab en monothérapie dans l'essai panier CA209-003. Sur les 296 patients traités, 17 étaient des patients atteints de CPRC. Cependant, aucune réponse objective (réponse complète ou réponse partielle) n'a été observée dans cette population de patients (17). Dans l'ensemble, le taux de réponse est modeste, démontrant une certaine activité avec l'immunothérapie, mais suggérant que la thérapie combinée pourrait être une approche plus intéressante.

Récemment, les résultats d'un essai clinique prospectif de l'association ipilimumab (antagoniste CTLA-4) et nivolumab (antagoniste PD-1) ont été rapportés dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (18). 79 patients ont été traités et comprenaient des patients ayant préalablement progressé sous docétaxel (cohorte 2) et des patients naïfs de docétaxel (cohorte 1). Le taux de réponse objective était de 10 % et 26 % respectivement. Cette thérapie a entraîné un nombre important d'événements indésirables significatifs, avec un taux d'EI de grade 3-4 de 51 % et 39 % respectivement. Un essai clinique pilote prospectif distinct chez des patients atteints d'une maladie à haut risque telle que définie par la présence de l'expression de l'AR-V7 a également été récemment rapporté. Le taux de réponse objective était de 25 % chez les hommes atteints d'une maladie mesurable RECIST et un taux de réponse PSA de 13 % a été observé dans l'ensemble (19). Ces études démontrent l'amélioration significative de l'activité clinique de l'immunothérapie combinée par rapport au traitement à agent unique chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Dans l'ensemble, les réponses sont encore faibles, même avec la combinaison de plusieurs inhibiteurs de points de contrôle.

De nombreux mécanismes intrinsèques de résistance peuvent expliquer ce manque relatif d'efficacité, notamment une infiltration immunitaire de base minimale dans la tumeur (20), la présence de cellules immunosuppressives telles que des cellules suppressives dérivées de myéloïdes dans le microenvironnement tumoral (21) et une faible charge de mutation tumorale conduisant à un manque d'antigénicité significative (22).

Il a été démontré dans des modèles précliniques que la radiothérapie externe (EBRT) modifie le microenvironnement tumoral et peut agir en synergie avec l'inhibition de PD-1. L'inhibition de l'EBRT plus PD-1 a entraîné un meilleur contrôle de la tumeur par rapport à l'un ou l'autre des agents seuls dans les modèles murins (23). Une altération de l'expression de PD-1 a également été observée avec le radium-223, suggérant une synergie potentielle de ces deux stratégies (24). La promotion de la présentation et de la propagation de l'antigène peut expliquer certains des effets bénéfiques de cette combinaison en plus des effets immunomodulateurs observés sur les populations de lymphocytes T (25). La combinaison d'EBRT et d'inhibiteurs de points de contrôle a démontré une efficacité prometteuse dans certains essais cliniques de phase précoce (26,27).

Kwon et al ont évalué des hommes atteints de CPRCm qui avaient progressé sous docétaxel pour recevoir une radiothérapie contre une métastase osseuse, suivie d'une randomisation vers l'ipilimumab ou un placebo (28). La SG médiane a été prolongée avec l'ipilimumab (11,2 mois contre 10,0 mois). Cependant, compte tenu de la forte toxicité précoce de l'ipilimumab, le critère d'évaluation principal n'était pas statistiquement significatif (HR 0,85 ; IC à 95 % 0,72-1,00 ; p=0,053). Ce bénéfice était encore plus évident chez les patients présentant un bon risque de maladie (SG médiane 22,7 mois contre 15,8 mois ; HR 0,62, IC à 95 % 0,45-0,86 ; p=0,0038). Cela suggère que la radiothérapie peut apporter un bénéfice supplémentaire à l'immunothérapie par rapport à la monothérapie par l'ipilimumab, en particulier chez les patients présentant une biologie plus favorable, comme chez les patients dépourvus de métastases viscérales (29), comme cela sera testé dans cet essai clinique de nivolumab plus radium-223.

Les cellules T régulatrices (définies comme des cellules T CD4+/FOXP3+) sont immunosuppressives. Il a été démontré qu'une concentration plus élevée dans les PBMC et les lymphocytes infiltrant la tumeur est corrélée à un risque accru de rechute de la maladie dans le carcinome à cellules rénales localisé (30). De plus, il est également associé à un pronostic plus sombre chez les patients atteints de mélanome métastatique (31). Les lymphocytes T CD8+ sont cytotoxiques pour les cellules tumorales. Un taux élevé de lymphocytes T CD8+ a récemment été associé à une réponse accrue à l'immunothérapie chez les patients atteints d'un carcinome rénal métastatique (32). Les concentrations de lymphocytes T CD8+ et CD4+/FOXP3+ sont associées au pronostic global chez les patients atteints de mélanome métastatique (33). La concentration de lymphocytes CD8+ est faible chez les patients atteints d'un cancer de la prostate (34). Les modèles animaux suggèrent que la combinaison de la radiothérapie et des inhibiteurs de points de contrôle fournit une activité synergique par l'altération du microenvironnement tumoral avec une augmentation des lymphocytes T CD8+ (35).

Le radium-223 peut surmonter certains de ces mécanismes de résistance à la thérapie par inhibiteur de point de contrôle à agent unique grâce aux effets immunomodulateurs de la radiothérapie sur le microenvironnement en plus de la cytotoxicité directe des cellules tumorales conduisant à une présentation accrue de l'antigène. Nous émettons l'hypothèse que le radium-223 plus nivolumab entraînera des altérations significatives et favorables du microenvironnement tumoral conduisant à une activité clinique significative dans le mCRPC.