Tutkimus nivolumabista yhdistelmänä Radium-223:n kanssa miehillä metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän kanssa (Rad2Nivo)

Lääkeyhdistelmän perusteet Radium-223 on kalsiumia jäljittelevä radiofarmaseuttinen lääke, joka on hyväksytty metastaattisen eturauhassyövän hoitoon. Radium-223 kerääntyy alueille, joissa luun vaihtuvuus on korkea, kuten luumetastaaseihin, ja se emittoi korkeaenergistä alfasäteilyä kapealla alueella, mikä rajoittaa toksisuutta (12). Keskeinen vaiheen III tutkimus potilailla, joilla oli mCRPC ja oireellisia luumetastaaseja, johti radium-223:n hyväksymiseen (13). Plaseboon verrattuna radium-223-hoito paransi kokonaiseloonjäämistä (3,6 kuukautta, HR 0,70, 95 % luottamusväli 0,58 - 0,83). Tähän hyötyyn ei liittynyt kliinisesti merkitsevää eroa asteen 3-4 haittatapahtumissa näiden kahden haaran välillä sytopenioita lukuun ottamatta. Potilaat kokivat myös merkittävää parannusta elämänlaadun mittareissa (14) radium-223:lla verrattuna lumelääkkeeseen.

Immunoterapia on lupaava tutkimusalue monilla onkologian aloilla. Kuitenkin vain PROVENGE on tällä hetkellä hyväksytty mCRPC:ssä, ja ipilimumabi, pembrolitsumabi ja nivolumabi ovat aiemmin osoittaneet rajoitettua kliinistä tehoa. Beer ym. arvioivat ipilimumabimonoterapiaa plaseboon verrattuna oireettomilla tai vähäoireisilla miehillä, joilla oli mCRPC (15). Potilailla ei voinut olla viskeraalista metastaattista sairautta tai aiempaa kemoterapiaa. Tämän tutkimuksen ensisijaisessa päätetapahtumassa ipilimumabi ei parantunut käyttöjärjestelmässä lumelääkkeeseen verrattuna. Elinajan mediaani oli 28,7 kuukautta (95 % CI, 24,5 - 32,5 kuukautta) ipilimumabilla verrattuna 29,7 kuukauteen (95 % CI, 26,1 - 34,2 kuukautta) lumelääkkeellä (HR 1,11; 95,87 % CI, 0,88 - 1,3). P = 0,3667). Jossain kliinisessä vasteessa ehdotettiin, että ipilimumabiryhmä osoitti enemmän PSA-vasteita (23 % vs. 8 %) ja pitempi mediaani PFS (5,6 kuukautta vs 3,8 kuukautta). de Bono raportoi pelkän pembrolitsumabin kliinisestä tehosta mCRPC-potilailla (16). He arvioivat kliinisen aktiivisuuden sairauden hallintanopeuden (DCR) perusteella, joka määritellään taudin etenemisen puuttumiseksi (ts. CR + PR + SD). 11 prosentilla potilaista DCR oli 6 kuukautta tai enemmän, mediaaniseuranta alle 12 kuukautta tutkimuksen raportoinnin aikaan. 19 % potilaista koki PSA:n laskua missä tahansa määrin ja 11 %:lla potilaista PSA laski 50 % tai enemmän, mikä oli paras vaste hoitoon. Topalian ym. arvioivat nivolumabin monoterapian varhaista turvallisuutta ja kasvainten vastaista aktiivisuutta koritutkimuksessa CA209-003. 296 hoidetusta potilaasta 17 oli CRPC-potilaita. Tässä potilaspopulaatiossa ei kuitenkaan havaittu objektiivisia vasteita (täydellinen vaste tai osittainen vaste) (17). Kaiken kaikkiaan vasteprosentti on vaatimaton, mikä osoittaa jonkin verran aktiivisuutta immunoterapian kanssa, mutta viittaa siihen, että yhdistelmähoito voi olla houkuttelevampi lähestymistapa.

Äskettäin ilmoitettiin ipilimumabin (CTLA-4-antagonisti) ja nivolumabin (PD-1-antagonisti) yhdistelmän kliinisen prospektiivisen tutkimuksen tulokset metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoidossa (18). 79 potilasta hoidettiin, ja joukossa oli potilaita, jotka olivat aiemmin edenneet dosetakselilla (kohortti 2) ja ne, jotka eivät olleet aiemmin saaneet dosetakselia (kohortti 1). Objektiivinen vastausprosentti oli 10 % ja 26 %. Tämä hoito johti merkittävään määrään merkittäviä haittatapahtumia, ja asteen 3-4 AE-aste oli 51 % ja 39 %. Äskettäin ilmoitettiin myös erillisestä prospektiivisesta kliinisestä pilottikokeesta potilailla, joilla on korkean riskin sairaus AR-V7:n ilmentymisen perusteella. Objektiivinen vasteprosentti oli 25 % miehistä, joilla oli mitattavissa oleva RECIST-sairaus, ja PSA-vasteprosentti oli 13 % (19). Nämä tutkimukset osoittavat yhdistelmäimmunoterapian kliinisen tehokkuuden merkittävän paranemisen yksittäishoitoon verrattuna potilailla, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä. Kaiken kaikkiaan vasteet ovat edelleen alhaiset, vaikka useiden tarkistuspisteiden estäjien yhdistelmä olisikin.

Monet sisäiset resistenssin mekanismit voivat selittää tämän suhteellisen tehon puutteen, mukaan lukien minimaalinen lähtötilanteen immuunitunkeutuminen kasvaimeen (20), immunosuppressiivisten solujen, kuten myeloidipohjaisten suppressorisolujen, läsnäolo kasvaimen mikroympäristössä (21) ja alhainen kasvaimen mutaatiotaakka, joka johtaa merkittävän antigeenisyyden puute (22).

Ulkoisen sädehoidon (EBRT) on osoitettu prekliinisissä malleissa muuttavan kasvaimen mikroympäristöä ja saattaa toimia synergistisesti PD-1-estämisen kanssa. EBRT plus PD-1:n esto johti parempaan tuumorin hallintaan verrattuna kumpaankin aineeseen yksinään hiiren malleissa (23). Muutoksia PD-1:n ilmentymiseen on havaittu myös radium-223:lla, mikä viittaa näiden kahden strategian mahdolliseen synergiaan (24). Antigeenin esittelyn ja antigeenin leviämisen edistäminen saattaa selittää joitakin tämän yhdistelmän edullisista vaikutuksista havaittujen immunomoduloivien vaikutusten lisäksi T-lymfosyyttipopulaatioihin (25). EBRT:n ja tarkistuspisteestäjien yhdistelmä on osoittanut lupaavaa tehoa joissakin varhaisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa (26,27).

Kwon ym. arvioivat mCRPC:tä sairastavia miehiä, jotka olivat edenneet dosetakselilla, jotta he saivat sädehoitoa luumetastaasiin, jota seurasi satunnaistaminen ipilimumabiin tai lumelääkkeeseen (28). Elinajan mediaani pidensi ipilimumabilla (11,2 kuukautta vs 10,0 kuukautta). Koska ipilimumabilla oli kuitenkin korkea toksisuus varhaisessa vaiheessa, ensisijainen päätetapahtuma ei ollut tilastollisesti merkitsevä (HR 0,85; 95 % CI 0,72-1,00; p = 0,053). Tämä hyöty oli vielä selvempi potilailla, joilla oli hyvän riskin sairaus (mediaani OS 22,7 kk vs 15,8 kk; HR 0,62, 95 % CI 0,45-0,86; p = 0,0038). Tämä viittaa siihen, että sädehoito voi tarjota lisähyötyä immuunihoitoon verrattuna ipilimumabimonoterapiaan, erityisesti potilailla, joiden biologia on suotuisampi, kuten potilailla, joilla ei ole sisäelinten etäpesäkkeitä (29), kuten tässä nivolumabin ja radium-223:n kliinisessä tutkimuksessa testataan.

T-säätelysolut (määritelty CD4+/FOXP3+ T-soluiksi) ovat immuunivastetta heikentäviä. Suuremman pitoisuuden PBMC:issä ja kasvaimeen tunkeutuvissa lymfosyyteissä on osoitettu korreloivan lisääntyneen taudin uusiutumisen riskin kanssa paikallisessa munuaissolukarsinoomassa (30). Lisäksi se liittyy myös huonompaan ennusteeseen potilailla, joilla on metastaattinen melanooma (31). CD8+ T-solut ovat sytotoksisia kasvainsoluille. CD8+ T-solujen korkea taso on viime aikoina liitetty lisääntyneeseen immunoterapiavasteeseen potilailla, joilla on metastaattinen munuaissolusyöpä (32). CD8+- ja CD4+/FOXP3+-T-solupitoisuudet liittyvät yleiseen ennusteeseen potilailla, joilla on metastaattinen melanooma (33). CD8+-lymfosyyttien pitoisuus on alhainen eturauhassyöpäpotilailla (34). Eläinmallit viittaavat siihen, että sädehoidon ja tarkistuspisteestäjien yhdistelmä tarjoaa synergististä aktiivisuutta muuttamalla kasvaimen mikroympäristöä CD8+ T-lymfosyyttien lisääntyessä (35).

Radium-223 voi voittaa jotkin näistä mekanismeista, jotka ovat vastustuskykyisiä yhden aineen tarkistuspisteen estäjähoitoon, vaikka sädehoidon immunomoduloivat vaikutukset mikroympäristöön kasvainsolujen suoran sytotoksisuuden lisäksi, mikä johtaa lisääntyneeseen antigeenin esiintymiseen. Oletamme, että radium-223 plus nivolumabi johtavat merkittäviin, suotuisiin kasvaimen mikroympäristön muutoksiin, jotka johtavat merkittävään kliiniseen aktiivisuuteen mCRPC:ssä.