Studie nivolumabu v kombinaci s radiem-223 u mužů w metastatické kastraci odolného karcinomu prostaty (Rad2Nivo)

Princip lékové kombinace Radium-223 je kalciummimetické radiofarmakum, které bylo schváleno pro léčbu metastatického karcinomu prostaty. Radium-223, které se hromadí v oblastech s vysokým kostním obratem, jako jsou kostní metastázy, emituje vysoce energetické alfa záření v úzkém rozmezí, čímž omezuje toxicitu (12). Klíčová studie fáze III mezi pacienty s mCRPC a symptomatickými kostními metastázami vedla ke schválení radia-223 (13). Ve srovnání s placebem vedla léčba radiem-223 ke zlepšení celkového přežití (OS) (3,6 měsíce, HR 0,70, 95% CI 0,58 až 0,83). Tento přínos nebyl doprovázen žádným klinicky významným rozdílem v nežádoucích příhodách stupně 3-4 mezi těmito dvěma rameny s výjimkou cytopenie. Pacienti také zaznamenali významné zlepšení měření kvality života (14) s radiem-223 ve srovnání s placebem.

Imunoterapie je slibnou oblastí výzkumu v mnoha oblastech onkologie. V současnosti je však v mCRPC schválen pouze přípravek PROVENGE, přičemž ipilimumab, pembrolizumab a nivolumab dříve prokázaly omezenou klinickou účinnost. Beer et al hodnotili monoterapii ipilimumabem oproti placebu u asymptomatických nebo minimálně symptomatických mužů s mCRPC (15). Pacienti nemohli mít viscerální metastatické onemocnění nebo předchozí chemoterapii. U ipilimumabu oproti placebu nedošlo k žádnému zlepšení OS, primárního cílového ukazatele této studie. Medián OS byl 28,7 měsíce (95% CI, 24,5 až 32,5 měsíce) pro ipilimumab oproti 29,7 měsíce (95% CI, 26,1 až 34,2 měsíce) s placebem (HR 1,11; 95,87% CI, 0,88-1,39; P = 0,3667). U ramene s ipilimumabem byla naznačena určitá klinická odpověď, která prokázala více odpovědí PSA (23 % vs. 8 %) a delší medián PFS (5,6 měsíce vs. 3,8 měsíce). de Bono referoval o klinické účinnosti pembrolizumabu v monoterapii u pacientů s mCRPC (16). Hodnotili klinickou aktivitu na základě míry kontroly onemocnění (DCR), definované jako žádná progrese onemocnění (tj. ČR + PR + SD). Jedenáct procent pacientů mělo DCR 6 měsíců nebo delší, medián sledování méně než 12 měsíců v době hlášení studie. 19 % pacientů zaznamenalo jakýkoli stupeň poklesu PSA a 11 % pacientů mělo 50% nebo větší snížení PSA jako nejlepší odpověď na terapii. Topalian et al hodnotili časnou bezpečnost a protinádorovou aktivitu monoterapie nivolumabem v košové studii CA209-003. Z 296 léčených pacientů bylo 17 pacientů s CRPC. U této populace pacientů však nebyly pozorovány žádné objektivní odpovědi (úplná nebo částečná odpověď) (17). Celkově je míra odpovědi skromná, což ukazuje určitou aktivitu s imunoterapií, ale naznačuje, že kombinovaná terapie může být atraktivnějším přístupem.

Nedávno byly publikovány výsledky prospektivní klinické studie kombinace ipilimumabu (antagonista CTLA-4) a nivolumabu (antagonista PD-1) u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (18). Bylo léčeno 79 pacientů a zahrnovali pacienty, kteří dříve progredovali na docetaxelu (skupina 2) a ti, kteří docetaxel dosud neužívali (skupina 1). Míra objektivní odpovědi byla 10 % a 26 %. Tato terapie vedla k významnému počtu významných nežádoucích příhod, s mírou AE stupně 3-4 51 %, respektive 39 %. Nedávno byla také publikována samostatná prospektivní pilotní klinická studie u pacientů s vysoce rizikovým onemocněním definovaným přítomností exprese AR-V7. Cílová míra odpovědi byla 25 % u mužů s onemocněním měřitelným podle RECIST a celkově byla pozorována míra odpovědi PSA 13 % [19]. Tyto studie prokazují významné zlepšení klinické aktivity kombinované imunoterapie oproti léčbě jedním přípravkem u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Celkově jsou odpovědi stále nízké i při kombinaci více inhibitorů kontrolních bodů.

Mnoho vnitřních mechanismů rezistence může odpovídat za tento relativní nedostatek účinnosti, včetně minimální základní imunitní infiltrace v nádoru (20), přítomnosti imunosupresivních buněk, jako jsou supresorové buňky odvozené od myeloidů v mikroprostředí nádoru (21), a nízké zátěže nádorovými mutacemi vedoucí k nedostatek významné antigenicity (22).

V preklinických modelech bylo prokázáno, že externí radiační terapie (EBRT) mění mikroprostředí nádoru a může působit synergicky s inhibicí PD-1. EBRT plus inhibice PD-1 vedla ke zlepšené kontrole nádoru ve srovnání s oběma látkami samostatně na myších modelech (23). Změna exprese PD-1 byla také pozorována u radia-223, což naznačuje potenciální synergii těchto dvou strategií (24). Podpora prezentace antigenu a šíření antigenu může být zodpovědné za některé příznivé účinky této kombinace kromě pozorovaných imunomodulačních účinků na populace T-lymfocytů (25). Kombinace EBRT plus inhibitory kontrolních bodů prokázala slibnou účinnost v některých raných fázích klinických studií (26,27).

Kwon et al hodnotili muže s mCRPC, kteří progredovali na docetaxelu k léčbě ozařováním do kostní metastázy s následnou randomizací na ipilimumab nebo placebo (28). Medián OS byl prodloužen ipilimumabem (11,2 měsíce vs. 10,0 měsíce). Vzhledem k vysoké toxicitě ipilimumabu však nebyl primární cíl statisticky významný (HR 0,85; 95% CI 0,72-1,00; p=0,053). Tento přínos byl ještě patrnější u pacientů s dobrým rizikem onemocnění (medián OS 22,7 měs. vs. 15,8 měs.; HR 0,62, 95% CI 0,45-0,86; p=0,0038). To naznačuje, že radiační terapie může poskytnout další přínos k imunoterapii ve srovnání s monoterapií ipilimumabem, zejména u pacientů s příznivější biologií, jako jsou pacienti bez viscerálních metastáz [29], jak bude testováno v této klinické studii nivolumab plus radium-223.

T-regulační buňky (definované jako CD4+/FOXP3+ T-buňky) jsou imunosupresivní. Ukázalo se, že vyšší koncentrace v PBMC a tumor infiltrujících lymfocytech koreluje se zvýšeným rizikem relapsu onemocnění u lokalizovaného renálního karcinomu (30). Navíc je také spojena s horší prognózou u pacientů s metastazujícím melanomem (31). CD8+ T-buňky jsou cytotoxické pro nádorové buňky. Vysoká hladina CD8+ T-buněk byla nedávno spojena se zvýšenou odpovědí na imunoterapii u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem (32). Koncentrace CD8+ a CD4+/FOXP3+ T-buněk jsou spojeny s celkovou prognózou u pacientů s metastatickým melanomem (33). Koncentrace CD8+ lymfocytů je u pacientů s karcinomem prostaty nízká (34). Zvířecí modely naznačují, že kombinace radiační terapie a inhibitorů kontrolních bodů poskytuje synergickou aktivitu prostřednictvím změny mikroprostředí nádoru se zvýšenými CD8+ T-lymfocyty (35).

Radium-223 může překonat některé z těchto mechanismů rezistence na terapii inhibitorem kontrolního bodu s jedním účinkem prostřednictvím imunomodulačních účinků radiační terapie na mikroprostředí kromě přímé cytotoxicity nádorových buněk vedoucí ke zvýšené prezentaci antigenu. Předpokládáme, že radium-223 plus nivolumab povedou k významným, příznivým změnám mikroprostředí nádoru vedoucí k významné klinické aktivitě u mCRPC.