Исследование ниволумаба в комбинации с радием-223 у мужчин с метастатическим раком предстательной железы, резистентным к кастрации (Rad2Nivo)

Обоснование комбинации лекарственных средств Радий-223 представляет собой кальций-миметический радиофармацевтический препарат, одобренный для лечения метастатического рака предстательной железы. Накапливаясь в областях с интенсивным метаболизмом костей, таких как костные метастазы, радий-223 испускает высокоэнергетическое альфа-излучение в узком диапазоне, тем самым ограничивая токсичность (12). Базовое исследование фазы III среди пациентов с мКРРПЖ и симптоматическими костными метастазами привело к одобрению радия-223 (13). По сравнению с плацебо лечение радием-223 привело к улучшению общей выживаемости (ОВ) (3,6 месяца, ОР 0,70, 95% ДИ от 0,58 до 0,83). Это преимущество не сопровождалось клинически значимой разницей в нежелательных явлениях 3-4 степени между двумя группами, за исключением цитопении. У пациентов также наблюдалось значительное улучшение показателей качества жизни (14) при приеме радия-223 по сравнению с плацебо.

Иммунотерапия является перспективным направлением исследований во многих областях онкологии. Однако в настоящее время только PROVENGE одобрен для лечения мКРРПЖ, при этом ипилимумаб, пембролизумаб и ниволумаб ранее демонстрировали ограниченную клиническую эффективность. Beer и соавт. оценили монотерапию ипилимумабом по сравнению с плацебо у бессимптомных или минимально симптоматических мужчин с мКРРПЖ (15). У пациентов не могло быть висцерального метастатического заболевания или предшествующей химиотерапии. Не было улучшения ОВ, основной конечной точки этого исследования, при применении ипилимумаба по сравнению с плацебо. Медиана ОВ составила 28,7 мес (95% ДИ, от 24,5 до 32,5 мес) для ипилимумаба по сравнению с 29,7 мес (95% ДИ, 26,1–34,2 мес) для плацебо (ОР 1,11; 95,87% ДИ, 0,88–1,39; Р = 0,3667). Было предположение о некотором клиническом ответе в группе ипилимумаба, демонстрирующей большее количество ответов ПСА (23% против 8%) и большую медиану ВБП (5,6 месяцев против 3,8 месяцев). de Bono сообщил о клинической эффективности монотерапии пембролизумабом у пациентов с мКРРПЖ (16). Они оценивали клиническую активность на основе показателя контроля заболевания (DCR), определяемого как отсутствие прогрессирования заболевания (т.е. КР + ПР + СД). Одиннадцать процентов пациентов имели DCR 6 месяцев или более, медиана наблюдения менее 12 месяцев на момент составления отчета об исследовании. У 19% пациентов наблюдалось снижение уровня ПСА любой степени, а у 11% пациентов снижение уровня ПСА на 50% и более было лучшим ответом на терапию. Topalian и соавторы оценили раннюю безопасность и противоопухолевую активность монотерапии ниволумабом в комплексном исследовании CA209-003. Из 296 пролеченных пациентов 17 были пациентами с КРРПЖ. Однако объективных ответов (полного или частичного ответа) у этой популяции пациентов не наблюдалось (17). В целом уровень ответа скромный, демонстрируя некоторую активность иммунотерапии, но предполагая, что комбинированная терапия может быть более привлекательным подходом.

Недавно были опубликованы результаты проспективного клинического исследования комбинации ипилимумаба (антагонист CTLA-4) и ниволумаба (антагонист PD-1) при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (18). Лечение получали 79 пациентов, в том числе пациенты, у которых ранее наблюдалось прогрессирование заболевания на доцетакселе (группа 2), и пациенты, ранее не получавшие доцетаксел (группа 1). Частота объективных ответов составила 10% и 26% соответственно. Эта терапия привела к значительному количеству значительных нежелательных явлений с частотой НЯ 3-4 степени 51% и 39% соответственно. Также недавно сообщалось об отдельном проспективном пилотном клиническом исследовании у пациентов с заболеванием высокого риска, определяемым наличием экспрессии AR-V7. Частота объективного ответа составила 25% у мужчин с заболеванием, поддающимся измерению по RECIST, и в целом наблюдалась частота ответа на ПСА 13% (19). Эти исследования демонстрируют значительное улучшение клинической активности комбинированной иммунотерапии по сравнению с монотерапией у пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы. В целом ответы остаются низкими даже при комбинации нескольких ингибиторов контрольных точек.

Многие внутренние механизмы резистентности могут объяснить эту относительную недостаточную эффективность, включая минимальную исходную иммунную инфильтрацию в опухоли (20), присутствие иммуносупрессивных клеток, таких как клетки-супрессоры миелоидного происхождения, в микроокружении опухоли (21) и низкую нагрузку мутаций опухоли, приводящую к отсутствие значительной антигенности (22).

На доклинических моделях было показано, что дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) изменяет микроокружение опухоли и может работать синергетически с ингибированием PD-1. EBRT в сочетании с ингибированием PD-1 приводили к улучшению контроля над опухолью по сравнению с применением только одного из этих агентов в моделях на мышах (23). Изменение экспрессии PD-1 также наблюдалось при использовании радия-223, что предполагает потенциальную синергию этих двух стратегий (24). Стимулирование презентации и распространения антигена может объяснить некоторые положительные эффекты этой комбинации в дополнение к наблюдаемому иммуномодулирующему действию на популяции Т-лимфоцитов (25). Комбинация ДЛТ плюс ингибиторы контрольных точек продемонстрировала многообещающую эффективность в некоторых ранних клинических испытаниях (26, 27).

Kwon и соавт. оценивали мужчин с мКРРПЖ, у которых на фоне приема доцетаксела прогрессировало течение лучевой терапии до метастазирования в кости, с последующим рандомизацией в группу ипилимумаба или плацебо (28). Медиана ОВ была увеличена при приеме ипилимумаба (11,2 мес против 10,0 мес). Однако, учитывая высокую токсичность ипилимумаба на раннем этапе, первичная конечная точка не была статистически значимой (ОР 0,85; 95% ДИ 0,72–1,00; р=0,053). Это преимущество было еще более очевидным у пациентов с заболеванием высокого риска (медиана ОВ 22,7 мес. по сравнению с 15,8 мес.; ОР 0,62, 95% ДИ 0,45–0,86; р=0,0038). Это говорит о том, что лучевая терапия может обеспечить дополнительное преимущество перед иммунотерапией по сравнению с монотерапией ипилимумабом, особенно у пациентов с более благоприятной биологией, например, у пациентов с отсутствием висцеральных метастазов (29), что будет проверено в этом клиническом испытании ниволумаба плюс радий-223.

Т-регуляторные клетки (определяемые как CD4+/FOXP3+ Т-клетки) подавляют иммунитет. Было показано, что более высокая концентрация в РВМС и инфильтрирующих опухоль лимфоцитах коррелирует с повышенным риском рецидива заболевания при локализованной почечно-клеточной карциноме (30). Кроме того, это также связано с худшим прогнозом у пациентов с метастатической меланомой (31). CD8+ Т-клетки цитотоксичны по отношению к опухолевым клеткам. Недавно высокий уровень CD8+ Т-клеток был связан с повышенным ответом на иммунотерапию у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (32). Концентрации CD8+ и CD4+/FOXP3+ Т-клеток связаны с общим прогнозом у пациентов с метастатической меланомой (33). Концентрация CD8+ лимфоцитов низкая у больных раком предстательной железы (34). Модели на животных предполагают, что комбинация лучевой терапии и ингибиторов контрольных точек обеспечивает синергетическую активность за счет изменения микроокружения опухоли с увеличением числа CD8+ Т-лимфоцитов (35).

Радий-223 может преодолевать некоторые из этих механизмов резистентности к монотерапии ингибиторами контрольных точек за счет иммуномодулирующего действия лучевой терапии на микроокружение в дополнение к прямой цитотоксичности опухолевых клеток, что приводит к усилению презентации антигена. Мы предполагаем, что радий-223 плюс ниволумаб приведут к значительным, благоприятным изменениям микроокружения опухоли, что приведет к значительной клинической активности при мКРРПЖ.