Studie von Nivolumab in Kombination mit Radium-223 bei Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (Rad2Nivo)

Begründung der Arzneimittelkombination Radium-223 ist ein kalziummimetisches Radiopharmakon, das für die Behandlung von metastasierendem Prostatakrebs zugelassen wurde. Radium-223, das sich in Bereichen mit hohem Knochenumsatz ansammelt, wie z. B. Knochenmetastasen, emittiert hochenergetische Alphastrahlung in einem engen Bereich, wodurch die Toxizität begrenzt wird (12). Eine zulassungsrelevante Phase-III-Studie bei Patienten mit mCRPC und symptomatischen Knochenmetastasen führte zur Zulassung von Radium-223 (13). Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Radium-223 zu einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) (3,6 Monate, HR 0,70, 95 % KI 0,58 bis 0,83). Dieser Vorteil wurde von keinem klinisch signifikanten Unterschied bei den unerwünschten Ereignissen 3. bis 4. Grades zwischen den beiden Armen begleitet, mit Ausnahme von Zytopenien. Die Patienten erlebten auch eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität (14) mit Radium-223 im Vergleich zu Placebo.

Die Immuntherapie ist ein vielversprechendes Forschungsgebiet in vielen Bereichen der Onkologie. Derzeit ist jedoch nur PROVENGE für mCRPC zugelassen, wobei Ipilimumab, Pembrolizumab und Nivolumab zuvor eine begrenzte klinische Wirksamkeit gezeigt haben. Beer et al. untersuchten die Ipilimumab-Monotherapie im Vergleich zu Placebo bei asymptomatischen oder minimal symptomatischen Männern mit mCRPC (15). Die Patienten durften keine viszerale Metastasierung oder vorherige Chemotherapie haben. Es gab keine Verbesserung des OS, dem primären Endpunkt dieser Studie, mit Ipilimumab gegenüber Placebo. Das mediane OS betrug 28,7 Monate (95 % KI, 24,5 bis 32,5 Monate) für Ipilimumab versus 29,7 Monate (95 % KI, 26,1 bis 34,2 Monate) mit Placebo (HR 1,11; 95,87 % KI, 0,88–1,39; P = 0,3667). Es gab Hinweise auf ein gewisses klinisches Ansprechen, wobei der Ipilimumab-Arm mehr PSA-Reaktionen (23 % vs. 8 %) und ein längeres medianes PFS (5,6 Monate vs. 3,8 Monate) zeigte. de Bono berichtete über die klinische Wirksamkeit von Pembrolizumab als Monotherapie bei mCRPC-Patienten (16). Sie bewerteten die klinische Aktivität basierend auf der Krankheitskontrollrate (DCR), definiert als keine Krankheitsprogression (d. h. CR + PR + SD). Elf Prozent der Patienten hatten eine DCR von 6 Monaten oder mehr, eine mediane Nachbeobachtungszeit von weniger als 12 Monaten zum Zeitpunkt des Studienberichts. Bei 19 % der Patienten kam es zu einem PSA-Abfall in beliebigem Ausmaß, und bei 11 % der Patienten war eine PSA-Reduktion von 50 % oder mehr als bestes Ansprechen auf die Therapie zu verzeichnen. Topalian et al. bewerteten die frühe Sicherheit und Antitumoraktivität der Monotherapie mit Nivolumab in der Korbstudie CA209-003. Von den 296 behandelten Patienten waren 17 Patienten mit CRPC. Bei dieser Patientenpopulation wurde jedoch kein objektives Ansprechen (vollständiges Ansprechen oder teilweises Ansprechen) beobachtet (17). Insgesamt ist die Ansprechrate bescheiden, was auf eine gewisse Aktivität bei der Immuntherapie hinweist, aber darauf hindeutet, dass die Kombinationstherapie ein attraktiverer Ansatz sein könnte.

Kürzlich wurde über die Ergebnisse einer prospektiven klinischen Studie mit einer Kombination aus Ipilimumab (CTLA-4-Antagonist) und Nivolumab (PD-1-Antagonist) bei metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs berichtet (18). 79 Patienten wurden behandelt, darunter Patienten, bei denen unter Docetaxel zuvor eine Krankheitsprogression aufgetreten war (Kohorte 2), und solche, die Docetaxel-naiv waren (Kohorte 1). Die objektive Ansprechrate betrug 10 % bzw. 26 %. Diese Therapie führte zu einer signifikanten Anzahl signifikanter unerwünschter Ereignisse mit einer AE-Rate von Grad 3-4 von 51 % bzw. 39 %. Kürzlich wurde auch über eine separate prospektive klinische Pilotstudie bei Patienten mit Hochrisikoerkrankungen, definiert durch das Vorhandensein einer AR-V7-Expression, berichtet. Die objektive Ansprechrate betrug 25 % bei Männern mit RECIST-messbarer Erkrankung, und insgesamt wurde eine PSA-Ansprechrate von 13 % beobachtet (19). Diese Studien zeigen die signifikante Verbesserung der klinischen Wirksamkeit einer Kombinations-Immuntherapie gegenüber einer Einzelwirkstoffbehandlung bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs. Insgesamt ist das Ansprechen auch bei der Kombination mehrerer Checkpoint-Inhibitoren immer noch gering.

Viele intrinsische Resistenzmechanismen können für diesen relativen Mangel an Wirksamkeit verantwortlich sein, einschließlich einer minimalen Grundlinien-Immuninfiltration innerhalb des Tumors (20), des Vorhandenseins von immunsuppressiven Zellen, wie z ein Mangel an signifikanter Antigenität (22).

In präklinischen Modellen hat sich gezeigt, dass die externe Strahlentherapie (EBRT) die Mikroumgebung des Tumors verändert und möglicherweise synergistisch mit der PD-1-Hemmung wirkt. EBRT plus PD-1-Hemmung führte zu einer verbesserten Tumorkontrolle im Vergleich zu einem der Mittel allein in Mausmodellen (23). Eine Veränderung der PD-1-Expression wurde auch bei Radium-223 beobachtet, was auf eine mögliche Synergie dieser beiden Strategien hindeutet (24). Die Förderung der Antigenpräsentation und Antigenausbreitung kann neben den beobachteten immunmodulatorischen Wirkungen auf T-Lymphozytenpopulationen für einige der vorteilhaften Wirkungen dieser Kombination verantwortlich sein (25). Die Kombination von EBRT plus Checkpoint-Inhibitoren hat in einigen frühen klinischen Studien eine vielversprechende Wirksamkeit gezeigt (26,27).

Kwon et al. untersuchten Männer mit mCRPC, die unter Docetaxel progredient waren, um eine Strahlentherapie gegen eine Knochenmetastase zu erhalten, gefolgt von einer Randomisierung zu Ipilimumab oder Placebo (28). Das mediane OS war mit Ipilimumab verlängert (11,2 Monate vs. 10,0 Monate). Angesichts der frühen hohen Toxizität von Ipilimumab war der primäre Endpunkt jedoch statistisch nicht signifikant (HR 0,85; 95 % KI 0,72–1,00; p = 0,053). Dieser Nutzen war bei Patienten mit guter Risikoerkrankung sogar noch deutlicher (medianes OS 22,7 Monate vs. 15,8 Monate; HR 0,62, 95 % KI 0,45–0,86; p = 0,0038). Dies deutet darauf hin, dass die Strahlentherapie einen zusätzlichen Nutzen gegenüber der Immuntherapie im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie bieten kann, insbesondere bei Patienten mit einer günstigeren Biologie, wie z. B. bei Patienten ohne viszerale Metastasen (29), wie in dieser klinischen Studie mit Nivolumab plus Radium-223 getestet wird.

T-regulatorische Zellen (definiert als CD4+/FOXP3+ T-Zellen) sind immunsuppressiv. Es wurde gezeigt, dass eine höhere Konzentration in PBMCs und tumorinfiltrierenden Lymphozyten mit einem erhöhten Risiko eines Krankheitsrückfalls bei lokalisiertem Nierenzellkarzinom korreliert (30). Darüber hinaus ist es auch mit einer schlechteren Prognose bei Patienten mit metastasierendem Melanom verbunden (31). CD8+ T-Zellen sind zytotoxisch für Tumorzellen. Ein hohes Maß an CD8+ T-Zellen wurde kürzlich mit einem erhöhten Ansprechen auf eine Immuntherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom in Verbindung gebracht (32). CD8+- und CD4+/FOXP3+-T-Zellkonzentrationen sind mit der Gesamtprognose bei Patienten mit metastasierendem Melanom assoziiert (33). Die Konzentration von CD8+-Lymphozyten ist bei Patienten mit Prostatakrebs niedrig (34). Tiermodelle deuten darauf hin, dass die Kombination aus Strahlentherapie und Checkpoint-Inhibitoren eine synergistische Aktivität durch die Veränderung der Tumormikroumgebung mit erhöhten CD8+-T-Lymphozyten bereitstellt (35).

Radium-223 kann einige dieser Mechanismen der Resistenz gegen eine Single-Agent-Checkpoint-Inhibitor-Therapie durch immunmodulatorische Wirkungen der Strahlentherapie auf die Mikroumgebung überwinden, zusätzlich zur direkten Zytotoxizität von Tumorzellen, was zu einer erhöhten Antigenpräsentation führt. Wir gehen davon aus, dass Radium-223 plus Nivolumab zu signifikanten, günstigen Veränderungen der Tumormikroumgebung führen wird, was zu einer signifikanten klinischen Aktivität bei mCRPC führt.