Estudio de Nivolumab en combinación con radio-223 en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (Rad2Nivo)

Justificación de la combinación de fármacos El radio-223 es un radiofármaco mimético del calcio que ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico. Al acumularse en áreas de alto recambio óseo, como las metástasis óseas, el radio-223 emite radiación alfa de alta energía dentro de un rango estrecho, lo que limita la toxicidad (12). Un ensayo fundamental de fase III entre pacientes con mCRPC y metástasis óseas sintomáticas condujo a la aprobación del radio-223 (13). En comparación con el placebo, el tratamiento con radio-223 dio como resultado una mejor supervivencia general (SG) (3,6 meses, HR 0,70, IC del 95 %: 0,58 a 0,83). Este beneficio no estuvo acompañado de diferencias clínicamente significativas en los eventos adversos de grado 3 o 4 entre los dos brazos distintos de las citopenias. Los pacientes también experimentaron una mejora significativa en las medidas de calidad de vida (14) con radio-223 en comparación con el placebo.

La inmunoterapia es un área prometedora de investigación en muchas áreas de la oncología. Sin embargo, actualmente solo PROVENGE está aprobado en mCRPC, con ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab demostrando previamente una eficacia clínica limitada. Beer et al evaluaron la monoterapia con ipilimumab versus placebo en hombres asintomáticos o mínimamente sintomáticos con CPRCm (15). Los pacientes no podían tener enfermedad metastásica visceral o quimioterapia previa. No hubo mejoría en la SG, el criterio principal de valoración de este estudio, con ipilimumab sobre placebo. La mediana de SG fue de 28,7 meses (IC del 95 %, 24,5 a 32,5 meses) para ipilimumab versus 29,7 meses (IC del 95 %, 26,1 a 34,2 meses) con placebo (HR 1,11; IC del 95,87 %, 0,88-1,39; p = 0,3667). Se sugirió alguna respuesta clínica con el grupo de ipilimumab que demostró más respuestas de PSA (23 % frente a 8 %) y una mediana de SLP más larga (5,6 meses frente a 3,8 meses). de Bono informó sobre la eficacia clínica del pembrolizumab como agente único en pacientes con CPRCm (16). Evaluaron la actividad clínica en función de la tasa de control de la enfermedad (DCR), definida como sin progresión de la enfermedad (es decir, CR + PR + SD). El once por ciento de los pacientes tenían una DCR de 6 meses o más, con una mediana de seguimiento de menos de 12 meses en el momento del informe del estudio. El 19 % de los pacientes experimentó algún grado de disminución del PSA y el 11 % de los pacientes tuvo una reducción del 50 % o más del PSA como la mejor respuesta a la terapia. Topalian et al evaluaron la seguridad temprana y la actividad antitumoral de la monoterapia con nivolumab en el ensayo de canasta CA209-003. De los 296 pacientes tratados, 17 eran pacientes con CPRC. Sin embargo, no se observaron respuestas objetivas (respuesta completa o respuesta parcial) en esta población de pacientes (17). En general, la tasa de respuesta es modesta y demuestra cierta actividad con la inmunoterapia, pero sugiere que la terapia combinada puede ser un enfoque más atractivo.

Recientemente, se informaron los resultados de un ensayo clínico prospectivo de la combinación de ipilimumab (antagonista de CTLA-4) y nivolumab (antagonista de PD-1) en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (18). 79 pacientes fueron tratados e incluyeron pacientes que habían progresado previamente con docetaxel (cohorte 2) y aquellos que nunca habían recibido docetaxel (cohorte 1). La tasa de respuesta objetiva fue del 10% y 26% respectivamente. Esta terapia condujo a un número significativo de eventos adversos significativos, con una tasa de EA de grado 3-4 del 51 % y 39 %, respectivamente. También se informó recientemente un ensayo clínico piloto prospectivo separado en pacientes con enfermedad de alto riesgo definida por la presencia de expresión de AR-V7. La tasa de respuesta objetiva fue del 25 % en hombres con enfermedad medible RECIST y se observó una tasa de respuesta del PSA del 13 % en general (19). Estos estudios demuestran la mejora significativa en la actividad clínica de la inmunoterapia combinada sobre el tratamiento de agente único en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. En general, las respuestas siguen siendo bajas incluso con la combinación de múltiples inhibidores de puntos de control.

Muchos mecanismos intrínsecos de resistencia pueden explicar esta relativa falta de eficacia, incluida la mínima infiltración inmunitaria inicial dentro del tumor (20), la presencia de células inmunosupresoras como las células supresoras derivadas de mieloides dentro del microambiente tumoral (21) y la baja carga de mutaciones tumorales que conducen a una falta de antigenicidad significativa (22).

Se ha demostrado que la radioterapia de haz externo (EBRT) en modelos preclínicos altera el microambiente del tumor y puede funcionar de forma sinérgica con la inhibición de PD-1. La inhibición de EBRT más PD-1 resultó en un mejor control del tumor en comparación con cualquiera de los agentes solos en modelos murinos (23). También se ha observado alteración de la expresión de PD-1 con radio-223, lo que sugiere una sinergia potencial de estas dos estrategias (24). La promoción de la presentación y propagación del antígeno puede explicar algunos de los efectos beneficiosos de esta combinación además de los efectos inmunomoduladores observados en las poblaciones de linfocitos T (25). La combinación de EBRT más inhibidores de puntos de control ha demostrado una eficacia prometedora en algunos ensayos clínicos de fase temprana (26,27).

Kwon et al evaluaron a hombres con CPRCm que habían progresado con docetaxel para recibir radioterapia en una metástasis ósea seguida de aleatorización a ipilimumab o placebo (28). La mediana de SG se prolongó con ipilimumab (11,2 meses frente a 10,0 meses). Sin embargo, dada la alta toxicidad temprana con ipilimumab, el criterio principal de valoración no fue estadísticamente significativo (HR 0,85; IC del 95 %: 0,72-1,00; p=0,053). Este beneficio fue aún más evidente en pacientes con enfermedad de buen riesgo (mediana de SG 22,7 meses frente a 15,8 meses; HR 0,62, IC del 95 % 0,45-0,86; p=0,0038). Esto sugiere que la radioterapia puede proporcionar un beneficio adicional a la inmunoterapia en comparación con la monoterapia con ipilimumab, especialmente en pacientes con una biología más favorable, como los pacientes que carecen de metástasis viscerales (29), como se probará en este ensayo clínico de nivolumab más radio-223.

Las células T reguladoras (definidas como células T CD4+/FOXP3+) son inmunosupresoras. Se ha demostrado que una mayor concentración en PBMC y linfocitos infiltrantes de tumores se correlaciona con un mayor riesgo de recaída de la enfermedad en el carcinoma de células renales localizado (30). Además, también se asocia con un peor pronóstico en pacientes con melanoma metastásico (31). Las células T CD8+ son citotóxicas para las células tumorales. Un alto nivel de células T CD8+ se ha asociado recientemente con una mayor respuesta a la inmunoterapia en pacientes con carcinoma metastásico de células renales (32). Las concentraciones de células T CD8+ y CD4+/FOXP3+ están asociadas con el pronóstico general en pacientes con melanoma metastásico (33). La concentración de linfocitos CD8+ es baja en pacientes con cáncer de próstata (34). Los modelos animales sugieren que la combinación de radioterapia e inhibidores de puntos de control proporciona actividad sinérgica a través de la alteración del microambiente tumoral con un aumento de linfocitos T CD8+ (35).

El radio-223 puede superar algunos de estos mecanismos de resistencia a la terapia con inhibidores de puntos de control de agente único a través de los efectos inmunomoduladores de la radioterapia en el microambiente, además de la citotoxicidad directa de las células tumorales que conduce a una mayor presentación de antígenos. Presumimos que el radio-223 más nivolumab dará como resultado alteraciones significativas y favorables del microambiente tumoral que conducirán a una actividad clínica significativa en el CPRCm.