Nivolumab 联合 Radium-223 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的研究 (Rad2Nivo)
Nivolumab 与 Radium-223 联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 IB 期研究
研究概览
详细说明
药物组合的基本原理 Radium-223 是一种类钙放射性药物，已被批准用于治疗转移性前列腺癌。 镭 223 在骨转移率高的区域（例如骨转移）中积累，会在窄范围内发射高能 α 辐射，从而限制毒性 (12)。 在 mCRPC 和有症状的骨转移患者中进行的一项关键 III 期试验导致镭 223 获得批准 (13)。 与安慰剂相比，镭 223 治疗可改善总生存期 (OS)（3.6 个月，HR 0.70，95% CI 0.58 至 0.83）。 除了血细胞减少外，两组之间的 3-4 级不良事件没有伴随这种益处的临床显着差异。 与安慰剂相比，使用镭 223 的患者在生活质量指标 (14) 方面也有显着改善。
在肿瘤学的许多领域中，免疫疗法是一个很有前途的研究领域。 然而，目前只有 PROVENGE 在 mCRPC 中获得批准，ipilimumab、pembrolizumab 和 nivolumab 之前的临床疗效有限。 Beer 等人在无症状或症状轻微的 mCRPC 患者中评估了 ipilimumab 单一疗法与安慰剂的对比 (15)。 患者不能有内脏转移性疾病或既往化疗。 易普利姆玛与安慰剂相比，本研究的主要终点 OS 没有改善。 易普利姆玛的中位 OS 为 28.7 个月（95% CI，24.5 至 32.5 个月），安慰剂组为 29.7 个月（95% CI，26.1 至 34.2 个月）（HR 1.11；95.87% CI，0.88-1.39； P = .3667）。 有迹象表明易普利姆玛组有一些临床反应，表现出更多的 PSA 反应（23% 对 8%）和更长的中位 PFS（5.6 个月对 3.8 个月）。 de Bono 报告了单药 pembrolizumab 在 mCRPC 患者中的临床疗效 (16)。 他们根据疾病控制率 (DCR) 评估临床活动，DCR 定义为无疾病进展（即 CR + PR + SD）。 11% 的患者 DCR 为 6 个月或更长，在研究报告时的中位随访时间不到 12 个月。 19% 的患者经历了任何程度的 PSA 下降，11% 的患者将 PSA 下降 50% 或更多作为对治疗的最佳反应。 Topalian 等人在篮子试验 CA209-003 中评估了纳武单抗单一疗法的早期安全性和抗肿瘤活性。 在接受治疗的 296 名患者中，有 17 名是 CRPC 患者。 然而，在该患者群体中未观察到客观反应（完全反应或部分反应）(17)。 总体而言，反应率适中，表明免疫疗法具有一定的活性，但表明联合疗法可能是一种更有吸引力的方法。
最近，在转移性去势抵抗性前列腺癌中报道了易普利姆玛（CTLA-4 拮抗剂）和纳武单抗（PD-1 拮抗剂）组合的前瞻性临床试验结果 (18)。 79 名患者接受了治疗，包括之前接受过多西他赛治疗（队列 2）和未接受过多西他赛治疗的患者（队列 1）。 客观缓解率分别为10%和26%。 这种疗法导致了大量严重的不良事件，3-4 级 AE 的发生率分别为 51% 和 39%。 最近还报道了一项针对存在 AR-V7 表达定义的高危疾病患者的独立前瞻性试点临床试验。 在患有 RECIST 可测量疾病的男性中，客观反应率为 25%，整体观察到 PSA 反应率为 13% (19)。 这些研究表明，在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，联合免疫疗法的临床活性优于单一药物治疗。 总体而言，即使结合使用多种检查点抑制剂，反应仍然很低。
许多内在的耐药机制可能导致这种相对缺乏疗效，包括肿瘤内最小的基线免疫浸润 (20)、免疫抑制细胞的存在，例如肿瘤微环境中的骨髓来源的抑制细胞 (21)，以及低肿瘤突变负荷导致缺乏明显的抗原性 (22)。
外照射放射治疗 (EBRT) 已在临床前模型中显示可改变肿瘤微环境，并可与 PD-1 抑制协同作用。 在小鼠模型中，EBRT 加 PD-1 抑制与单独使用任何一种药物相比可改善肿瘤控制 (23)。 镭 223 也观察到 PD-1 表达的改变，表明这两种策略具有潜在的协同作用 (24)。 除了观察到的对 T 淋巴细胞群的免疫调节作用外，促进抗原呈递和抗原扩散可能是这种组合的一些有益作用的原因 (25)。 EBRT 加检查点抑制剂的组合在一些早期临床试验中显示出有前途的疗效 (26,27)。
Kwon 等人评估了接受多西他赛治疗后进展的 mCRPC 男性接受骨转移放疗，然后随机分配至易普利姆玛或安慰剂 (28)。 ipilimumab 延长了中位 OS（11.2 个月对 10.0 个月）。 然而，考虑到易普利姆玛早期的高毒性，主要终点没有统计学意义（HR 0.85；95% CI 0.72-1.00； p=0.053）。 这种益处在患有高风险疾病的患者中更为明显（中位 OS 22.7 个月对 15.8 个月；HR 0.62，95% CI 0.45-0.86； p=0.0038）。 这表明，与 ipilimumab 单一疗法相比，放射疗法可能为免疫疗法提供额外的益处，尤其是在具有更有利生物学特性的患者中，例如没有内脏转移的患者 (29)，正如将在这项纳武单抗加镭 223 的临床试验中所测试的那样。
T 调节细胞（定义为 CD4+/FOXP3+ T 细胞）具有免疫抑制作用。 PBMC 和肿瘤浸润淋巴细胞中较高的浓度已被证明与局限性肾细胞癌疾病复发风险增加相关 (30)。 此外，它还与转移性黑色素瘤患者的预后较差有关 (31)。 CD8+ T 细胞对肿瘤细胞具有细胞毒性。 高水平的 CD8+ T 细胞最近与转移性肾细胞癌患者对免疫疗法的反应增加有关 (32)。 CD8+ 和 CD4+/FOXP3+ T 细胞浓度与转移性黑色素瘤患者的总体预后相关 (33)。 前列腺癌患者的 CD8+ 淋巴细胞浓度较低 (34)。 动物模型表明，放射疗法和检查点抑制剂的组合通过增加 CD8+ T 淋巴细胞来改变肿瘤微环境，从而提供协同作用 (35)。
Radium-223 可以通过放射治疗对微环境的免疫调节作用以及导致抗原呈递增加的肿瘤细胞的直接细胞毒性来克服其中一些对单药检查点抑制剂治疗的耐药机制。 我们假设镭 223 加 nivolumab 将导致显着、有利的肿瘤微环境改变，从而在 mCRPC 中产生显着的临床活性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Institute at University of Utah
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄≥18 岁的男性受试者。
- 经组织学证实的前列腺腺癌。
- 无内脏转移证据的转移性、去势抵抗性前列腺癌的诊断。
- 由主治医师确定的有症状的骨转移。
- 定义为 < 50 ng/dL 的去势睾酮水平。
- ECOG 体能状态 ≤ 2。
足够的器官功能定义为：
血液学：
- 白细胞计数（WBC）≥2000/mm3
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3
- 血小板计数≥100,000/mm3
- 血红蛋白≥10g/dL
肝脏：
- 总胆红素≤ 1.5 倍机构正常上限 (ULN)，除非有已知的吉尔伯特综合征病史。
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × 机构 ULN
肾脏：
- 根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min：
- 男性：((140-年龄)×体重[kg])/(血清肌酐[mg/dL]×72)
- 如果存在受孕风险，则在整个研究期间以及最后一次研究治疗给药后至少 7 个月内采取高效避孕措施。
- 恢复到基线或 ≤ 1 级 CTCAE v 5.0 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复，除非 AE 在临床上不显着和/或经治疗医师确定支持治疗稳定。
- 能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。
排除标准：
- 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性或既往自身免疫性疾病。 患有 I 型糖尿病、白斑病、银屑病、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症或治疗医师认为临床上无关紧要或不需要全身免疫抑制治疗的其他自身免疫性疾病的患者符合条件。
在参加研究时目前正在使用免疫抑制药物，但以下允许的类固醇除外：
- 鼻内、吸入、局部类固醇、滴眼液或局部类固醇注射（如关节内注射）；
- 生理剂量≤ 10 mg/天泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇；
- 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描（CT）扫描术前用药）。
既往或并发恶性肿瘤（前列腺腺癌除外）。
--注意：既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，经主要研究者批准，有资格参加本试验。
- 受试者患有无法控制的、严重的并发或近期疾病，这些疾病会妨碍安全参与研究。
- 具有临床意义的心血管疾病：心肌梗塞（入组前 <6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（> 纽约心脏协会分类 IIB 级）或需要药物治疗的严重心律失常。
在筛查时已知的 HIV 感染具有可检测的病毒载量。
--注：接受有效抗逆转录病毒治疗且在筛选时检测不到病毒载量的患者有资格参加本试验。
已知慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，病毒载量可检测。
--注意：HBV 病毒载量检测不到的患者符合条件。 无法检测到 HCV 病毒载量的患者符合条件。
- 禁止在首次服用镭 223 后 4 周内以及在试验期间接种减毒活疫苗。
- 已知先前对研究产品或其制剂中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v5.0 等级≥3）。
- 受试者服用第 6.4.1 节所述的违禁药物。 在开始治疗之前，应有至少 5 个半衰期或临床指示的禁用药物清除期。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：所有患者
Radium-223 kBQ/kg IV每4周最多6剂。
Nivolumab 480 mg IV每4周一次，持续2年。
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Nivolumab 480mg IV每4周一次，持续2年
其他名称：
Radium-223 55 kBecquerel（KBQ）/kg IV Q4 Q4周周期总计
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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评估Nivolumab治疗6周后的ctDNA还原。
大体时间：从一天的周期一日到第4天15周期（每个周期为28天） - 大约14周
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假设：至少40％的患有castrate抗性前列腺癌的受试者在用Nivolumab与Nivolumab进行6周的治疗后，将减少循环的肿瘤DNA（CTDNA）。 精确的二项式测试将用于测试单方面α= 0.05的ctDNA降低的受试者比例。 零比例将等于20％。 将报道减少CTDNA的受试者和95％精确二项式置信区间的比例。 |
从一天的周期一日到第4天15周期（每个周期为28天） - 大约14周
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评估3级或更高的非血液学治疗 - 伴随不良事件的频率，将nivolumab与radium-223结合
大体时间：从一天的周期一日到第3天28周（每个周期为28天） - 大约12周
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不良事件的频率（AE）的特征是严重，严重程度（由CTCAE定义，版本5.0），持续时间和研究治疗的关系。
在Checkmate-214试验中观察到的临床意义，非血液学3级或更高毒性的增加将被认为是不可接受的。
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从一天的周期一日到第3天28周（每个周期为28天） - 大约12周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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评估前列腺癌第 3 工作组 (PCWG3) 定义的 PSA 无进展生存期。
大体时间：长达 24 个月
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Nivolumab 联合 Radium-223 在研究人群中的临床活性测量。
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长达 24 个月
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通过血清 PSA 评估反应率（定义为获得 50% PSA 降低的患者比例和获得 90% PSA 降低的患者比例）。
大体时间：长达 24 个月
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Nivolumab 联合 Radium-223 在研究人群中的临床活性测量。
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长达 24 个月
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评估第一次有症状的骨骼相关事件（定义为有症状的骨折、手术或骨放疗或脊髓压迫）的时间。
大体时间：长达 24 个月
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Nivolumab 联合 Radium-223 在研究人群中的临床活性测量。
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长达 24 个月
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评估 PCWG3 标准定义的影像学无进展生存期。
大体时间：长达 24 个月
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Nivolumab 联合 Radium-223 在研究人群中的临床活性测量。
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长达 24 个月
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评估骨代谢标志物与临床反应的相关性。
大体时间：从一天的周期一日到第4天15周期（每个周期为28天） - 大约14周
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Nivolumab与radium-223在研究人群中的临床活性测量。
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从一天的周期一日到第4天15周期（每个周期为28天） - 大约14周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Umang Swami, MD、Huntsman Cancer Institute
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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