天疱瘡におけるヒトB細胞応答の表現型および機能的特徴付け (CaReLyBP)

天疱瘡は、皮膚および粘膜に関与するまれな自己免疫疾患であり、年間 100 万人あたり 0.7 ～ 7 人の新規症例が発生すると推定され、無視できない罹患率と死亡率の原因となっています。 天疱瘡は、ケラチノサイト接着（すなわち、 デスモグレイン 1 およびデスモグレイン 3)。 これらの抗体は、棘融解現象につながるデスモソームの破壊に関与しており、その結果、皮膚および粘膜の水ぶくれが形成されます。 天疱瘡の 2 つの主要な古典的なサブタイプ、尋常性天疱瘡 (PV) と葉状天疱瘡 (PF) は個別化されており、病原性自己抗体は、それぞれカドヘリンファミリー、デスモグレイン 3、およびデスモグレイン 1 に属するデスモソーム膜貫通型糖タンパク質に対して向けられています。 多くの自己免疫疾患に関しては、高用量のコルチコステロイド (CS) が、単独または免疫抑制剤と併用して、長い間第一選択治療の主力であり続けました。 ただし、これらのレジメンでは、CS の投与量を漸減すると再発が頻繁に発生し、長期治療とそれに伴う CS の副作用のリスクにつながります。

10 年以来、B 細胞の活性化と生存に関する知識の向上、および病原性自己抗体産生による天疱瘡などの自己免疫疾患への直接的な影響は、新しい治療標的の同定につながりました。 B 細胞の枯渇に基づく新しい生物学的療法は、重度の自己免疫疾患、特に天疱瘡で開発されました。

いくつかのチームが、プラズマ細胞を除くプレB細胞由来の正常なB細胞によって発現される分化抗原20(CD20)分子のクラスターを標的とするキメラ免疫グロブリンγ-1(IgG1)モノクローナル抗体(mAb)であるリツキシマブの安全性と有効性を実証しました。 、コルチコステロイドに抵抗性の重度の天疱瘡および治療の第一選択において。 これらの研究全体で、それらのいくつかは、天疱瘡活動の原因となる B 細胞集団に関する知識を改善することに同意しました。 天疱瘡患者では、B 細胞集団は、デスモグレインを標的とする抗体を産生する自己反応性 B リンパ球、疾患活動の直接的な原因、および調節 B リンパ球 (B-reg) で構成されることが示されました。 天疱瘡患者のリツキシマブ治療後、臨床活動は循環自己抗体の高力価および自己反応性 B 細胞の増加と関連していることが証明されましたが、臨床的寛解は B 細胞集団の変化と関連していました。治療後の再構成時にオリゴクローナルからポリクローナルに変化し、IL-10（B-reg）を産生する未成熟および移行期B細胞が増加しました。

自己反応性 B 細胞の出現につながるメカニズム、免疫寛容における B-reg の正確な役割、および天疱瘡活性につながるプロ自己免疫 B 細胞と調節免疫 B 細胞の間の不均衡を引き起こす要因は、まだ発見されていません。 他の自己免疫疾患と同様に、最初の再燃と再発は、感染イベントに続いて報告されました。 したがって、感染性病原体は、以前は静止していた自己反応性 B 細胞またはエフェクター B 細胞の活性化によって、免疫系の不均衡に関与する未知のメカニズムを引き起こす可能性があります。

多形核好中球顆粒球 (PMN) は、微生物の侵入による脅威に対する免疫系の最初の応答者です。特に食作用、細胞内分解、および抗菌因子の細胞外排出による、広範囲の病原体に対する宿主防御における自然免疫の必須機能の実行。 2004 年以来、多核中性好中球 (PNN) は好中球細胞外トラップ (NET) を生成することが示されました。NET は、微生物をトラップして殺すヒストン、顆粒状および細胞質タンパク質が埋め込まれた脱凝縮クロマチンからなる構造です。 NETは当初、細胞死（NETosis）の後に発生すると考えられていましたが、ミトコンドリアDNAの押し出しによるPMNの死なしでNETの形成も説明されました。 感染イベント中の NET 産生は、細胞外環境におけるサイトゾル、核およびミトコンドリア抗原の放出に関与しています。この自己抗原曝露は、エリテマトーデスや抗好中球細胞質抗体 (ANCA) 血管炎などの自己免疫疾患の好ましい条件を構成し、自己抗体の標的は NET コンポーネント (DNA、RNA、MPO、PR3) に属します。 抗菌機能に加えて、NET の過剰な産生または NET の不十分なクリアランスは、自己炎症性および自己免疫疾患の一因となる組織の炎症および過剰な組織の損傷を維持することがわかっています。

狼瘡では、最近の研究により、NET 成分が組織炎症の原因となる免疫複合体に見られること、および B 細胞のポリクローナル活性化と記憶 B 細胞活性化が NET 由来の免疫複合体の存在下で得られることが証明されました。

狼瘡の他に、関節リウマチおよび小血管血管炎における炎症状態および自己免疫状態における NET の関与の証拠を示した他の研究があります。

研究者らは、ループス (DNA、RNA、LL37)、関節リウマチ (RA) (シトルリン化タンパク質)、または小さな細胞の場合のように、NET による B 細胞の活性化は、抗体が NET コンポーネントを標的とする自己免疫疾患に限定されない可能性があるという仮説を立てています。血管炎（PR3、MPO）。

したがって、主な目的は、好中球細胞外トラップによる刺激後の天疱瘡患者からの B 細胞活性化と B 細胞集団の表現型変化への影響を評価することです。

二次的な目的は、天疱瘡患者で得られた結果を、ループス、関節リウマチ、グージェロー-シェーグレン症候群などの他の自己免疫疾患の患者と比較することです。