천포창에서 인간 B 세포 반응의 표현형 및 기능적 특성 (CaReLyBP)

천포창은 피부와 점막을 침범하는 희귀 자가면역질환으로 발생률은 연간 100만 명당 0.7~7명으로 추산되며 무시할 수 없는 이환율과 사망률을 초래합니다. 천포창은 각질형성세포 부착에 관여하는 2개의 데스모솜 단백질(즉, 데스모글레인 1 및 데스모글레인 3). 이들 항체는 데스모솜의 파괴를 일으켜 극세포용해 현상을 일으켜 피부와 점막 물집을 형성합니다. 천포창의 두 가지 주요 고전적 하위 유형은 개별화되었으며, 심상성 천포창(PV) 및 천포창 천포창(PF)에서 병원성 자가항체는 각각 cadherin 계열, desmoglein 3 및 desmoglein 1에 속하는 desmosomal transmembrane glycoproteins에 대해 지시됩니다. 많은 자가 면역 질환의 경우 고용량의 코르티코스테로이드(CS)가 단독으로 또는 면역억제제와 함께 장기간 1차 치료의 주류로 남아 있었습니다. 그러나 이러한 요법에서는 CS 복용량을 줄이면 장기 치료 및 관련 CS 부작용 위험이 발생할 때 빈번한 재발이 발생합니다.

지난 10년 동안 B 세포 활성화 및 생존에 대한 지식의 향상과 병원성 자가 항체 생성을 통한 천포창과 같은 자가 면역 질환에 대한 직접적인 영향은 새로운 치료 표적의 식별로 이어졌습니다. 심각한 자가면역 질환, 특히 천포창에서 B 세포 고갈에 기초한 새로운 생물학적 치료법이 개발되었습니다.

여러 팀이 형질세포를 제외한 pre-B 세포의 정상 B 세포에 의해 발현되는 분화 항원 20(CD20) 분자 클러스터를 표적으로 하는 키메라 면역글로불린 감마-1(IgG1) 단클론항체(mAb)인 Rituximab의 안전성과 효능을 입증했습니다. , 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 중증 천포창 및 1차 치료에서. 이러한 연구에서 그들 중 일부는 천포창 활동을 담당하는 B 세포 집단에 대한 지식을 향상시키는 데 동의했습니다. 천포창 환자에서 B 세포 집단은 질병 활동에 직접적으로 관여하는 데스모글레인을 표적으로 하는 항체를 생성하는 자가 반응성 B 림프구와 조절 B 림프구(B-reg)를 포함하는 것으로 나타났습니다. 천포창 환자에 대한 리툭시맙 치료 후, 임상 활성은 순환 자가항체 고역가 및 자가반응성 B 세포 증가와 관련이 있는 반면, 임상적 관해는 B 세포 레퍼토리로서 B 세포 집단의 변화와 관련이 있는 것으로 입증되었습니다. IL-10(B-reg)을 생산하는 미성숙 및 전이 B 세포의 증가와 함께 치료 후 재구성할 때 올리고클론에서 다클론으로 변경되었습니다.

자가반응성 B 세포 출현으로 이끄는 기전, 면역 관용에서 B-reg의 정확한 역할, 천포창 활동으로 이어지는 자가면역 및 조절 면역 B 세포 사이의 불균형을 유발하는 요인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 다른 자가면역질환의 경우, 감염성 사건 이후 최초의 발적 및 재발이 기술되었습니다. 따라서 감염원은 이전에 정지 상태에 있던 자동 반응성 B 세포 또는 이펙터 B 세포의 활성화를 통해 면역 체계 불균형에 참여하는 알려지지 않은 메커니즘을 유발할 수 있습니다.

다형핵 호중구 과립구(PMN)는 미생물 침입에 의한 위협에 대한 면역 체계의 첫 번째 반응자입니다. 특히 식균 작용, 세포 내 분해 및 항균 인자의 세포 외 방출에 의해 광범위한 병원체에 대한 숙주 방어에서 선천 면역의 필수 기능을 수행합니다. 2004년부터 PNN(Polynuclear Neutral Neutrophil)은 미생물을 포획하고 죽이는 히스톤, 과립 및 세포질 단백질이 내장된 탈축합 염색질로 구성된 구조인 호중구 세포외 트랩(NET)을 생성하는 것으로 나타났습니다. NET은 처음에 세포 사멸(NETosis) 후에 발생하는 것으로 간주되었지만 NET 형성은 미토콘드리아 DNA 압출로 PMN 사망 없이 설명되었습니다. 감염성 사건 동안 NET 생산은 세포외 환경에서 세포질, 핵 및 미토콘드리아 항원의 방출을 담당합니다. 이러한 자가항원 노출은 홍반성 루푸스 및 ANCA(AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibody) 혈관염과 같은 자가면역질환에 유리한 조건을 구성하며, 그 중 자가항체 표적은 NET 구성요소(DNA, RNA, MPO, PR3)에 속합니다. 항균 기능 외에도 NET의 과도한 생산 또는 NET의 제거 부족은 자가 염증 및 자가 면역 질환에 기여하는 조직 염증 및 과도한 조직 손상을 유지하는 것으로 밝혀졌습니다.

루푸스에서 최근 연구는 NET 구성요소가 조직 염증을 담당하는 면역 복합체에서 발견되고 B 세포의 다클론 활성화와 기억 B 세포 활성화가 NET에서 파생된 면역 복합체의 존재 하에서 얻을 수 있다는 증거를 입증했습니다.

루푸스 외에도 다른 연구에서는 류마티스 관절염 및 소혈관 혈관염의 염증 및 자가 면역 상태에서 NET이 함축된다는 증거를 보여주었습니다.

연구자들은 NET에 의한 B 세포 활성화가 루푸스(DNA, RNA, LL37), 류마티스 관절염(RA)(시트룰린화 단백질) 또는 작은 혈관염(PR3, MPO).

따라서, 일차 목표는 호중구 세포외 트랩에 의한 자극 후 천포창 환자로부터 B 세포 활성화 및 B 세포 집단의 표현형 변화에 미치는 영향을 평가하는 것이다.

두 번째 목표는 천포창 환자에서 얻은 결과를 루푸스, 류마티스 관절염, Gougerot-Sjögren 증후군과 같은 다른 자가면역 질환 환자와 비교하는 것입니다.