Ihmisen B-soluvasteen fenotyyppinen ja toiminnallinen karakterisointi Pemphigusissa (CaReLyBP)

Pemfigus on harvinainen autoimmuunisairaus, johon liittyy ihoa ja limakalvoja ja jonka ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 0,7–7 uutta tapausta miljoonaa kohden vuodessa ja joka aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Pemfigusille on ominaista patogeenisten autovasta-aineiden tuotanto, jotka on suunnattu kahta desmosomaalista proteiinia vastaan, jotka osallistuvat keratinosyyttien adheesion (ts. desmogleiini 1 ja desmogleiini 3). Nämä vasta-aineet ovat vastuussa desmosomien hajoamisesta, mikä johtaa akantolyysiilmiöön, mikä johtaa ihon ja limakalvon rakkuloiden muodostumiseen. Kaksi klassista pemfigus-alatyyppiä on yksilöity, pemphigus vulgaris (PV) ja pemphigus foliaceus (PF), joissa patogeeniset autovasta-aineet on suunnattu desmosomaalisia transmembraanisia glykoproteiineja, jotka kuuluvat kadheriiniperheeseen, desmogleiini 3 ja desmogleiini 1, vastaavasti. Kuten monien autoimmuunisairauksien kohdalla, suuret annokset kortikosteroideja (CS) pysyivät ensilinjan hoidon päätekijänä pitkään joko yksinään tai yhdessä immunosuppressanttien kanssa. Näillä hoito-ohjelmilla kuitenkin esiintyy usein pahenemisvaiheita, kun CS-annosta pienennetään, mikä johtaa pitkäaikaiseen hoitoon ja siihen liittyvään CS-sivuvaikutusten riskiin.

Kymmenen vuoden ajan B-solujen aktivaatiota ja eloonjäämistä koskevien tietojen parantuminen sekä niiden suora vaikutus autoimmuunisairauksiin, kuten pemfigus, patogeenisten autovasta-aineiden tuotannon kautta, on johtanut uusien terapeuttisten kohteiden tunnistamiseen. Uusia B-solujen vähenemiseen perustuvia biologisia hoitoja kehitettiin vaikeissa autoimmuunisairauksissa, erityisesti pemfigusissa.

Useat ryhmät osoittivat rituksimabin, kimeerisen immunoglobuliinin gamma-1 (IgG1) monoklonaalisen vasta-aineen (mAb), turvallisuuden ja tehokkuuden. Sen kohteena on erilaistumisantigeeni 20 (CD20) -molekyylin klusteri, jota ekspressoivat normaalit B-solut pre-B-soluista lukuun ottamatta plasmasoluja. , vaikeassa pemfigus-oireyhtymässä, joka ei ole vastustuskykyinen kortikosteroideille, sekä ensimmäisessä hoitolinjassa. Näissä töissä jotkut heistä olivat yhtä mieltä parantavansa tietoa pemfigustoiminnasta vastuussa olevista B-solupopulaatioista. Pemfigus-potilailla B-solupopulaation osoitettiin sisältävän autoreaktiivisia B-lymfosyyttejä, jotka tuottavat vasta-aineita, jotka kohdistuvat desmogleiineihin, jotka ovat suoraan vastuussa taudin aktiivisuudesta, ja sääteleviä B-lymfosyyttejä (B-reg). Pemfigus-potilaiden rituksimabihoidon jälkeen kliinisen aktiivisuuden osoitettiin liittyvän kiertävien autovasta-aineiden korkeisiin tiittereihin ja autoreaktiivisten B-solujen lisääntymiseen, kun taas kliininen remissio liittyi muutokseen B-solupopulaatioissa B-soluvalikoimana. muuttui oligoklonaalisesta polyklonaaliseksi, kun se liuotettiin uudelleen käsittelyn jälkeen, jolloin lisääntyi IL-10:tä (B-reg) tuottavien epäkypsien ja siirtymävaiheen B-solujen määrä.

Autoreaktiivisten B-solujen esiintymiseen johtavat mekanismit, B-reg:n tarkka rooli immuunitoleranssissa ja tekijät, jotka laukaisevat epätasapainon pro-autoimmuuni- ja säätelevien immuuni-B-solujen välillä, mikä johtaa pemfigus-aktiivisuuteen. Kuten muidenkin autoimmuunisairauksien kohdalla, ensimmäisiä pahenemisvaiheita ja pahenemisvaiheita kuvattiin infektiotapahtumien jälkeen. Siten tartunnanaiheuttajat voivat laukaista tuntemattomia mekanismeja, jotka osallistuvat immuunijärjestelmän epätasapainoon aktivoimalla aiemmin lepotilassa olevia autoreaktiivisia B-soluja tai efektori-B-soluja.

Polymorfonukleaariset neutrofiiligranulosyytit (PMN) ovat immuunijärjestelmän ensimmäisiä reagoijia tunkeutuvien mikro-organismien aiheuttamiin uhkiin; synnynnäisen immuniteetin olennaisten toimintojen suorittaminen isäntäpuolustuksessa monenlaisia ​​patogeenejä vastaan, erityisesti fagosytoosin, solunsisäisen hajoamisen ja antimikrobisten tekijöiden solunulkoisen vapautumisen kautta. Vuodesta 2004 lähtien polynukleaaristen neutraalien neutrofiilien (PNN) on osoitettu tuottavan neutrofiilien ekstrasellulaarisia ansoja (NET), rakenteita, jotka koostuvat dekondensoidusta kromatiinista, johon on upotettu histoneja, rakeisia ja sytoplasmisia proteiineja, jotka vangitsevat ja tappavat mikrobeja. NET:n katsottiin alun perin syntyvän solukuoleman (NEToosin) jälkeen, mutta NET:n muodostumista kuvattiin myös ilman PMN-kuolemaa mitokondrioiden DNA-ekstruusiolla. NET-tuotanto tartuntatapahtumien aikana on vastuussa sytosolisten, tuma- ja mitokondrioiden antigeenien vapautumisesta solunulkoisessa ympäristössä; tämä autoantigeenialtistus muodostaa suotuisat olosuhteet autoimmuunisairaudelle, kuten lupus erythematosukselle ja AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA) -vaskuliitille, joiden autovasta-ainekohteet kuuluvat NET-komponentteihin (DNA, RNA, MPO, PR3). Antimikrobisen toiminnan lisäksi liiallisen NET:n tuotannon tai NET:n riittämättömän puhdistuman havaittiin ylläpitävän kudostulehdusta ja liiallisia kudosvaurioita, jotka edistävät autoinflammatorisia ja autoimmuunisairauksia.

Lupuksessa viimeaikaiset työt osoittivat todisteita siitä, että NET-komponentteja löytyy immuunikomplekseista, jotka ovat vastuussa kudostulehduksesta ja että B-solujen polyklonaalinen aktivaatio sekä muisti-B-soluaktivaatio voidaan saada aikaan NET:stä peräisin olevien immuunikompleksien läsnä ollessa.

Lupuksen lisäksi muut työt osoittivat todisteita NET-vaikutuksesta nivelreuman ja pienten verisuonten tulehdustiloihin ja autoimmuunitiloihin.

Tutkijat olettavat, että NET:n aiheuttama B-soluaktivaatio ei ehkä rajoitu autoimmuunisairauksiin, joiden vasta-aineet kohdistuvat NET-komponentteihin, kuten lupuksessa (DNA, RNA, LL37), nivelreumassa (RA) (sitrullinoidut proteiinit) tai pienissä. verisuonten vaskuliitti (PR3, MPO).

Siten ensisijaisena tavoitteena on arvioida vaikutukset B-soluaktivaatioon ja fenotyyppisiä muutoksia pemfiguspotilaiden B-solupopulaatiossa neutrofiilien ekstrasellulaarisilla ansoilla stimuloinnin jälkeen.

Toissijaisena tavoitteena on verrata pemfiguspotilailla saatuja tuloksia potilaisiin, joilla on muita autoimmuunisairauksia, kuten lupus, nivelreuma ja Gougerot-Sjögrenin oireyhtymä.