再発/難治性骨髄腫におけるニボルマブ、イキサゾミブ、シクロホスファミド、およびデキサメタゾン

包含基準:

• -国際骨髄腫ワーキンググループのコンセンサス基準（Rajkumar et al。、2011）に従って、以前に治療された再発および難治性の多発性骨髄腫。
• 患者は、免疫調節薬（例： レナリドミド、ポマリドミド)、プロテアソーム阻害剤 (例: ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ)、および抗 CD38 モノクローナル抗体 (例: ダラツムマブ）
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2（付録Aを参照）。
• 18歳以上
• 適格性に関するすべての臨床検査評価は、特に指定がない限り、プロトコル療法の開始から 21 日以内に実施する必要があります。

• -次の少なくとも1つによって定義される多発性骨髄腫の測定可能な疾患（モノクローナルタンパク質<0.5 g / dLのIgDおよびIgAは、PIとの協議後に許可される場合があります）：

  • 血清モノクローナルタンパク質 ≥ 0.5 g/dL (または定量的 IgA ≥ 1000 mg/dL)、または
  • 24時間尿タンパク電気泳動で、尿中のモノクローナルタンパクが200mg以上、および/または
  • 血清遊離軽鎖≧100mg/L（10mg/dL）および血清遊離κ軽鎖に対する異常な血清遊離κ軽鎖比
• ANC≧1000/μL。 スクリーニングから14日以内のG-CSFは許可されていません。
• 血小板数≧75,000/μL。 スクリーニング後 7 日以内の血小板輸血は許可されません。
• ヘモグロビン≧8g/dL。 赤血球輸血は、適格基準を満たすために許可されています。
• -Cockroft-Gault 式によると計算された 30 mL/min 以上のクレアチニンクリアランス。

• 以下のそれぞれによって証明される、適切な肝機能：

  • -血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ALT）および/またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）値<3×施設の正常上限（ULN）。
  • 血清ビリルビン値 < 1.5 mg/dL。 ギルバート症候群によるビリルビン上昇の患者は、PIの承認を得て許可される場合があります。
• カプセル全体を飲み込むことができる（イキサゾミブのカプセルはつぶしたり、溶かしたり、壊したりしてはならない）。

• 出産の可能性がある女性 (WOCBP)* は、ニボルマブによる試験治療期間中および試験治療の最終投与後 5 か月間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントフォームに署名した時点から治験薬の最後の投与から5か月後まで、同時に2つの効果的な避妊方法を実践することに同意するか、それが並んでいるときは真の禁欲を実践することに同意する被験者の好みの通常のライフスタイルで。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

  -- 出産の可能性のある女性とは、少なくとも 1 年間閉経後ではなく、外科的に無菌ではない女性です。

• 性的に活発な男性（外科的に不妊手術、すなわち精管切除を行ったとしても）WOBCP 患者は、ニボルマブによる治験治療期間中および治験治療の最終投与から 7 か月間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 -治験治療期間全体および治験薬の最終投与から7か月後まで効果的なバリア避妊を実践することに同意するか、またはこれが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 定期的な禁欲（例： カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
• -患者は、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前に、自発的に署名された書面によるインフォームドコンセントを与えています。同意は、将来の医療を損なうことなくいつでも患者が撤回できることを理解しています

除外基準:

• -イキサゾミブによる以前の治療
• 抗PD1抗体による以前の治療（例： ニボルマブ、ペムブロリズマブ) または抗 PDL1 抗体 (例: アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ)
• -2週間以内に化学療法または放射線療法を受けた参加者（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）またはC1D1の3週間のモノクローナル抗体または2週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない人。 患者は、C1D1 の 2 週間前にデキサメタゾンを投与された可能性があります。
• -他の治験薬を含む他の臨床試験への参加、C1D1前の5半減期以内およびこの試験の期間中。 C1D1 の 5 半減期前の治験薬による前治療は、PI との協議後に許可される場合があります。
• 慢性ステロイドを除く高用量コルチコステロイドの併用（最大用量10mg/日のプレドニゾン相当） 骨髄腫以外の疾患のために投与されている場合。 副腎不全、関節リウマチなど
• -スクリーニング期間中（C1D1の21日以内）に授乳中または血清妊娠検査が陽性の女性患者。

• -患者が3年以上病気にかかっていない場合を除き、MM以外の悪性腫瘍の既往歴。 例外には、患者が完全切除を受けた場合の以下が含まれます。

  • 皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん
  • 子宮頸部の上皮内癌
  • 乳房の非浸潤性乳管がん
  • 前立腺癌の偶発的な組織学的所見（T1aまたはT1b）
• -非黒色腫皮膚がんまたは上皮内子宮頸がんを除いて、積極的な治療を受けている別の悪性腫瘍の患者。
• 形質細胞白血病、POEMS症候群、またはアミロイドーシスの患者は、この試験から除外されます。
• HIV感染。
• -活動性B型肝炎感染または活動性C型肝炎感染。 C型肝炎の感染歴があり、抗ウイルス治療を受けており、スクリーニング前の6か月間ウイルスRNAが検出されない参加者は適格です。
• -支持療法にもかかわらずグレード2以上の末梢神経障害。
• -研究登録前の5年以内の以前の同種幹細胞移植。 研究登録前の 5 年以内に同種幹細胞移植を受けた患者は、移植片対宿主病の症状がない限り、参加することができます。
• -患者は、重大な心血管、神経、内分泌、胃腸、呼吸器、または炎症性疾患の病歴があり、研究への参加を妨げたり、過度の医学的危険をもたらしたり、研究結果の解釈を妨げたりする可能性があります。うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス 3 または 4);不安定狭心症;心不整脈;最近（過去6か月以内）の心筋梗塞または脳卒中;適切な管理のために2つ以上の薬を必要とする高血圧; -過去12か月間に2回以上のケトアシドーシスのエピソードを伴う真性糖尿病;または過去12か月間に2回以上の入院を必要とする慢性閉塞性肺疾患（COPD）。

3.2.15 自己免疫疾患：潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患の既往歴のある患者は、この研究から除外され、症候性疾患の既往歴のある患者も同様です（例：関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性エリテマトーデス）。 、自己免疫性肺炎、自己免疫性血管炎（例：ウェゲナー肉芽腫症）、および自己免疫起源と考えられる運動神経障害（例： ギラン・バレー症候群と重症筋無力症）。 白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の患者は、登録が許可されています。

• -間質性肺疾患および/または肺炎の既往歴のある患者、または肺高血圧症。
• -研究登録前の14日以内の大手術。
• 中枢神経系の関与。
• -全身抗生物質療法を必要とする感染症またはその他の深刻な感染症 研究登録前の14日以内
• -強力なCYP3A誘導剤（リファンピン、リファペンチン、リファブチン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール）による全身治療、またはC1D1の14日前までのセントジョンズワートの使用。
• C1D1から30日以内に生ワクチンまたは弱毒化ワクチンを受領。
• -研究者の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある精神疾患の深刻な医療。
• -任意の治験薬、その類似体、または任意の薬剤のさまざまな製剤における賦形剤に対する既知のアレルギー。