Nivolumab, Ixazomib, Cyklofosfamid a Dexamethason u relabujícího/refrakterního myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Dříve léčený relabující a refrakterní mnohočetný myelom podle konsenzuálních kritérií International Myelom Working Group (Rajkumar et al., 2011).
• Pacienti musí dostat alespoň tři předchozí linie terapie, včetně imunomodulačního léku (např. lenalidomid, pomalidomid), inhibitor proteazomu (např. bortezomib, carfilzomib) a anti-CD38 monoklonální protilátka (např. daratumumab)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (viz Příloha A).
• Věk ≥ 18 let
• Všechna laboratorní hodnocení způsobilosti by měla být provedena do 21 dnů od zahájení protokolární terapie, pokud není uvedeno jinak.

• Měřitelné onemocnění mnohočetného myelomu definované alespoň jedním z následujících (IgD a IgA s monoklonálním proteinem < 0,5 g/dl mohou být povoleny po diskusi s PI):

  • Sérový monoklonální protein ≥ 0,5 g/dl (nebo kvantitativní IgA ≥ 1000 mg/dl), popř.
  • ≥ 200 mg monoklonální bílkoviny v moči při 24hodinové elektroforéze bílkovin v moči a/nebo
  • Sérový volný lehký řetězec ≥ 100 mg/l (10 mg/dl) a abnormální poměr volného kappa v séru k volnému lehkému řetězci kappa v séru
• ANC ≥ 1000/μL. G-CSF není povolen do 14 dnů od screeningu.
• Počet krevních destiček ≥ 75 000/µL. Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 7 dnů od screeningu.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl. Transfuze červených krvinek jsou povoleny, aby splňovaly kritéria způsobilosti.
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockroft-Gaultovy rovnice.

• Přiměřená funkce jater, o čemž svědčí každé z následujících:

  • Hodnoty sérové ​​aspartátaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) < 3násobek ústavní horní hranice normálu (ULN).
  • Hodnoty sérového bilirubinu < 1,5 mg/dl. Pacienti se zvýšeným bilirubinem v důsledku Gilbertova syndromu mohou být povoleni se schválením PI.
• Schopný polykat tobolky celé (tobolky ixazomibu by se neměly drtit, rozpouštět nebo lámat).

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP)* musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metody antikoncepce po dobu trvání studijní léčby nivolumabem a po dobu pěti měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pokud jsou ve fertilním věku, souhlaste s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně, a to od podpisu formuláře informovaného souhlasu do pěti měsíců po poslední dávce studovaného léku NEBO souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, když to bude v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

  -- Ženy ve fertilním věku jsou ženy, které nejsou po menopauze alespoň jeden rok a které nejsou chirurgicky sterilní.

• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní (i chirurgicky sterilizovaní, tj. vazektomie) s WOBCP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metody antikoncepce po dobu trvání studijní léčby nivolumabem a 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Souhlasíte s praktikováním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku, nebo souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Pacient dal dobrovolně, podepsaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena jeho budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba ixazomibem
• Předchozí léčba jakoukoliv anti-PD1 protilátkou (např. nivolumab, pembrolizumab) nebo anti-PDL1 protilátka (např. atezolizumab, avelumab, durvalumab)
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) nebo s monoklonálními protilátkami 3 týdny C1D1 nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků v důsledku látek podaných před více než 2 týdny. Pacienti mohli dostávat dexamethason během 2 týdnů před C1D1.
• Účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami, během pěti poločasů před C1D1 a po celou dobu trvání této studie. Po projednání s PI může být povolena předchozí léčba zkoumanou látkou během pěti poločasů před C1D1.
• Současné užívání vysokých dávek kortikosteroidů s výjimkou chronických steroidů (maximální dávka 10 mg/den ekvivalentu prednisonu), pokud jsou podávány pro jiné poruchy než myelom, např. adrenální insuficience, revmatoidní artritida atd.
• Pacientky, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu (do 21 dnů od C1D1).

• Předchozí malignity jiné než MM, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 3 let. Výjimky zahrnují následující, pokud pacient podstoupil kompletní resekci:

  • Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
  • Karcinom in situ děložního čípku
  • Duktální karcinom prsu in situ
  • Náhodný histologický nález rakoviny prostaty (T1a nebo T1b)
• Pacientky s jiným maligním onemocněním podstupující aktivní léčbu s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku.
• Pacienti s plazmatickou leukémií, POEMS syndromem nebo amyloidózou jsou z této studie vyloučeni.
• HIV infekce.
• Aktivní infekce hepatitidy B nebo aktivní infekce hepatitidy C. Účastníci, kteří měli předchozí infekci hepatitidou C a kteří podstoupili antivirovou léčbu a nevykazovali žádnou detekovatelnou virovou RNA po dobu 6 měsíců před screeningem, jsou způsobilí.
• Periferní neuropatie ≥ 2. stupně navzdory podpůrné léčbě.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk během pěti let před registrací do studie. Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk během pěti let před registrací studie, se mohou zúčastnit, pokud nemají žádné příznaky reakce štěpu proti hostiteli.
• Pacient má v anamnéze významné kardiovaskulární, neurologické, endokrinní, gastrointestinální, respirační nebo zánětlivé onemocnění, které by mohlo bránit účasti ve studii, představovat nepřiměřené zdravotní riziko nebo interferovat s interpretací výsledků studie, včetně, ale bez omezení na pacienty s městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída 3 nebo 4); nestabilní angina pectoris; srdeční arytmie; nedávný (během předchozích 6 měsíců) infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda; hypertenze vyžadující > 2 léky pro adekvátní kontrolu; diabetes mellitus s > 2 epizodami ketoacidózy v předchozích 12 měsících; nebo chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) vyžadující > 2 hospitalizace v předchozích 12 měsících.

3.2.15 Autoimunitní onemocnění: z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní pneumonitida, autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza) a motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barrého syndrom a myasthenia gravis). Do studie se mohou zapsat pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.

• Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění a/nebo pneumonitidy nebo plicní hypertenze.
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před registrací do studie.
• Postižení centrálního nervového systému.
• Infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před registrací do studie
• Systémová léčba silnými induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo použití třezalky tečkované během 14 dnů před C1D1.
• Příjem živé nebo atenuované vakcíny do 30 dnů od C1D1.
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
• Známá alergie na jakékoli studované léky, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.