复发/难治性骨髓瘤中的纳武单抗、伊沙佐米、环磷酰胺和地塞米松

纳入标准：

• 根据国际骨髓瘤工作组共识标准（Rajkumar 等人，2011 年）接受过治疗的复发难治性多发性骨髓瘤。
• 患者必须接受过至少三种先前的治疗，包括免疫调节药物（例如 来那度胺，泊马度胺），一种蛋白酶体抑制剂（例如 硼替佐米、卡非佐米）和抗 CD38 单克隆抗体（例如 达雷木单抗）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2（参见附录 A）。
• 年龄 ≥ 18 岁
• 除非另有说明，否则所有合格性实验室评估都应在方案治疗开始后 21 天内进行。

• 由以下至少一项定义的多发性骨髓瘤的可测量疾病（在与 PI 讨论后可能允许单克隆蛋白 < 0.5 g/dL 的 IgD 和 IgA）：

  • 血清单克隆蛋白 ≥ 0.5 g/dL（或定量 IgA ≥ 1000 mg/dL），或
  • 24 小时尿蛋白电泳显示尿液中≥ 200 mg 单克隆蛋白，和/或
  • 血清游离轻链 ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) 且血清游离 kappa 与血清游离 kappa 轻链比率异常
• ANC ≥ 1000/μL。 筛选后 14 天内不允许使用 G-CSF。
• 血小板计数 ≥ 75,000/µL。 筛选后 7 天内不允许进行血小板输注。
• 血红蛋白 ≥ 8 g/dL。 允许红细胞输血符合资格标准。
• 根据 Cockroft-Gault 方程计算的肌酐清除率≥ 30 mL/min。

• 足够的肝功能，由以下每一项证明：

  • 血清天冬氨酸转氨酶 (ALT) 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) 值 < 3 × 机构正常上限 (ULN)。
  • 血清胆红素值 < 1.5 mg/dL。 经 PI 批准可允许因吉尔伯特综合征导致胆红素升高的患者。
• 能够吞服整个胶囊（ixazomib 胶囊不应被压碎、溶解或破裂）。

• 育龄妇女 (WOCBP)* 必须同意在纳武利尤单抗研究治疗期间和最后一剂研究治疗后五个月内遵循避孕方法的说明。 如果他们有生育能力，同意同时采取 2 种有效的避孕方法，从签署知情同意书到最后一剂研究药物后的五个月，或者同意在符合条件时实行真正的禁欲与主题的首选和通常的生活方式。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

  -- 有生育潜力的女性是指至少一年未绝经且未手术绝育的女性。

• 使用 WOBCP 的性活跃男性（即使通过手术绝育，即输精管切除术）必须同意在纳武利尤单抗研究治疗期间和最后一次研究治疗剂量后 7 个月内遵循避孕方法的说明。 同意在整个研究治疗期间和研究药物最后一次给药后 7 个月内采取有效的屏障避孕措施，或同意在符合受试者首选和通常生活方式的情况下实行真正的禁欲。 定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法。
• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，患者已自愿签署书面知情同意书，并了解患者可以随时撤回同意，而不会影响他们未来的医疗护理

排除标准：

• 既往接受伊沙佐米治疗
• 先前使用任何抗 PD1 抗体（例如 nivolumab、pembrolizumab）或抗 PDL1 抗体（例如 atezolizumab、avelumab、durvalumab）
• 在 2 周内接受过化疗或放疗（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）或在 C1D1 治疗后 3 周内接受过单克隆抗体治疗的参与者，或因 2 周前服用药物而未从不良事件中恢复的参与者。 患者可能在 C1D1 之前的 2 周内接受过地塞米松治疗。
• 在 C1D1 之前的五个半衰期内和整个试验期间参与其他临床试验，包括使用其他研究药物的试验。 在与 PI 讨论后，可能允许在 C1D1 之前的五个半衰期内使用研究药物进行过预先治疗。
• 伴随使用大剂量皮质类固醇，但慢性类固醇除外（最大剂量 10 mg/天泼尼松当量），如果它们被用于治疗骨髓瘤以外的疾病，例如 肾上腺功能不全、类风湿性关节炎等。
• 在筛选期间（C1D1 后 21 天内）处于哺乳期或血清妊娠试验阳性的女性患者。

• 除 MM 外，既往有恶性肿瘤病史，除非患者无病史 ≥ 3 年。 如果患者接受了完全切除术，则例外包括以下情况：

  • 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
  • 宫颈原位癌
  • 乳腺导管原位癌
  • 前列腺癌的偶然组织学发现（T1a 或 T1b）
• 除非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌外，患有另一种恶性肿瘤的患者正在接受积极治疗。
• 患有浆细胞白血病、POEMS 综合征或淀粉样变性的患者被排除在该试验之外。
• 艾滋病毒感染。
• 活动性乙型肝炎感染或活动性丙型肝炎感染。 先前感染过丙型肝炎并接受过抗病毒治疗并且在筛查前 6 个月未显示可检测到的病毒 RNA 的参与者符合条件。
• 尽管支持治疗，周围神经病变≥ 2 级。
• 在研究注册前五年内进行过同种异体干细胞移植。 在研究注册前五年内接受过同种异体干细胞移植的患者只要没有移植物抗宿主病的症状就可以参加。
• 患者有严重的心血管、神经、内分泌、胃肠道、呼吸系统或炎症性疾病病史，可能会妨碍研究参与、造成不当的医疗危害或干扰研究结果的解释，包括但不限于患有以下疾病的患者充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 3 级或 4 级）；不稳定型心绞痛;心律失常;最近（在前 6 个月内）心肌梗塞或中风；需要> 2种药物才能充分控制的高血压；在过去 12 个月内有 > 2 次酮症酸中毒发作的糖尿病；或慢性阻塞性肺病 (COPD)，需要在过去 12 个月内住院 > 2 次。

3.2.15 自身免疫性疾病：患有炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）病史的患者以及有症状性疾病（例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病]、系统性红斑狼疮）病史的患者均被排除在本研究之外、自身免疫性肺炎、自身免疫性血管炎（例如韦格纳肉芽肿病）和被认为是自身免疫性起源的运动神经病（例如 格林-巴利综合征和重症肌无力）。 允许患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的患者参加。

• 有间质性肺病和/或肺炎或肺动脉高压病史的患者。
• 研究注册前 14 天内进行过大手术。
• 中枢神经系统受累。
• 研究注册前 14 天内感染需要全身抗生素治疗或其他严重感染
• 使用强 CYP3A 诱导剂（利福平、利福喷丁、利福布丁、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥）进行全身治疗，或在 C1D1 发生前 14 天内使用圣约翰草。
• 在 C1D1 发生后 30 天内收到活疫苗或减毒疫苗。
• 任何严重的精神疾病，在研究者看来，可能会干扰根据本协议完成治疗。
• 已知对任何研究药物、其类似物或任何药物的各种配方中的赋形剂过敏。