Nivolumabe, Ixazomibe, Ciclofosfamida e Dexametasona em Mieloma Recidivante/Refratário

Critério de inclusão:

• Mieloma múltiplo recidivado e refratário previamente tratado de acordo com os critérios de consenso do International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., 2011).
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos três linhas anteriores de terapia, incluindo um medicamento imunomodulador (p. lenalidomida, pomalidomida), um inibidor de proteassoma (p. bortezomibe, carfilzomibe) e anticorpo monoclonal anti-CD38 (por exemplo, daratumumabe)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (consulte o Apêndice A).
• Idade ≥ 18 anos
• Todas as avaliações laboratoriais para elegibilidade devem ser realizadas dentro de 21 dias após o início da terapia de protocolo, a menos que especificado de outra forma.

• Doença mensurável de mieloma múltiplo conforme definido por pelo menos um dos seguintes (IgD e IgA com proteína monoclonal < 0,5 g/dL podem ser permitidos após discussão com PI):

  • Proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dL (ou IgA quantitativa ≥ 1000 mg/dL), ou
  • ≥ 200 mg de proteína monoclonal na urina em eletroforese de proteínas na urina de 24 horas e/ou
  • Cadeia leve livre sérica ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) e relação kappa livre sérica anormal para cadeia leve kappa livre sérica
• ANC ≥ 1000/μL. O G-CSF não é permitido dentro de 14 dias após a triagem.
• Contagem de plaquetas ≥ 75.000/µL. Transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias após a triagem.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL. As transfusões de glóbulos vermelhos são permitidas para atender aos critérios de elegibilidade.
• Depuração de creatinina calculada de ≥ 30 mL/min de acordo com a equação de Cockroft-Gault.

• Função hepática adequada, conforme evidenciado por cada um dos seguintes:

  • Valores séricos de aspartato transaminase (ALT) e/ou aspartato transaminase (AST) < 3 × o limite superior normal institucional (LSN).
  • Valores séricos de bilirrubina < 1,5 mg/dL. Pacientes com bilirrubina elevada devido à síndrome de Gilbert podem ser permitidos com a aprovação do PI.
• Capaz de engolir cápsulas inteiras (as cápsulas de ixazomibe não devem ser esmagadas, dissolvidas ou quebradas).

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)* devem concordar em seguir as instruções para métodos de contracepção durante o tratamento do estudo com nivolumab e por cinco meses após a última dose do tratamento do estudo. Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até cinco meses após a última dose do medicamento do estudo OU concordem em praticar abstinência verdadeira quando estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

  -- Mulheres com potencial para engravidar são mulheres que não estão na pós-menopausa há pelo menos um ano e que não são cirurgicamente estéreis.

• Homens sexualmente ativos (mesmo se esterilizados cirurgicamente, ou seja, vasectomia) com WOBCP devem concordar em seguir as instruções para métodos de contracepção durante o tratamento do estudo com nivolumabe e 7 meses após a última dose do tratamento do estudo. Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 7 meses após a última dose do medicamento em estudo, ou concordar em praticar abstinência verdadeira quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• O paciente deu consentimento informado voluntário e assinado por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de seus cuidados médicos futuros

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com ixazomibe
• Terapia anterior com qualquer anticorpo anti-PD1 (por exemplo, nivolumabe, pembrolizumabe) ou anticorpo anti-PDL1 (por exemplo, atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe)
• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia em 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) ou com anticorpos monoclonais 3 semanas de C1D1 ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 2 semanas. Os pacientes podem ter recebido dexametasona dentro de 2 semanas antes de C1D1.
• Participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes em investigação, dentro de cinco meias-vidas anteriores ao C1D1 e durante todo o estudo. O tratamento prévio com um agente experimental dentro de cinco meias-vidas anteriores ao C1D1 pode ser permitido após discussão com o PI.
• Uso concomitante de corticosteroides em altas doses, exceto esteroides crônicos (dose máxima equivalente a 10 mg/dia de prednisona) se forem administrados para outras doenças além do mieloma, por ex. insuficiência adrenal, artrite reumatóide, etc.
• Pacientes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem (dentro de 21 dias de C1D1).

• História prévia de malignidades, exceto MM, a menos que o paciente esteja livre da doença por ≥ 3 anos. As exceções incluem o seguinte se o paciente foi submetido a ressecção completa:

  • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
  • Carcinoma in situ do colo do útero
  • Carcinoma ductal in situ da mama
  • Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b)
• Pacientes com outra malignidade em tratamento ativo, exceto câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ.
• Pacientes com leucemia de células plasmáticas, síndrome POEMS ou amiloidose são excluídos deste estudo.
• infecção pelo HIV.
• Infecção ativa por hepatite B ou infecção ativa por hepatite C. Os participantes com infecção prévia por hepatite C e que receberam tratamento antiviral e não apresentam RNA viral detectável por 6 meses antes da triagem são elegíveis.
• Neuropatia periférica ≥ grau 2, apesar da terapia de suporte.
• Transplante de células-tronco alogênicas anterior dentro de cinco anos antes do registro no estudo. Os pacientes que fizeram um transplante alogênico de células-tronco nos cinco anos anteriores ao registro no estudo podem participar, desde que não haja sintomas de doença do enxerto versus hospedeiro.
• O paciente tem histórico de doenças cardiovasculares, neurológicas, endócrinas, gastrointestinais, respiratórias ou inflamatórias significativas que podem impedir a participação no estudo, representar um risco médico indevido ou interferir na interpretação dos resultados do estudo, incluindo, entre outros, pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe 3 ou 4); angina instável; Arritmia cardíaca; infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral recente (nos últimos 6 meses); hipertensão requerendo > 2 medicamentos para controle adequado; diabetes mellitus com > 2 episódios de cetoacidose nos últimos 12 meses; ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) exigindo > 2 internações nos últimos 12 meses.

3.2.15 Doença autoimune: pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico , pneumonite autoimune, vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener) e neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré e miastenia gravis). Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.

• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite ou hipertensão pulmonar.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes do registro no estudo.
• Envolvimento do sistema nervoso central.
• Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave nos 14 dias anteriores ao registro no estudo
• Tratamento sistêmico com indutores fortes do CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de erva de São João nos 14 dias anteriores ao C1D1.
• Recebimento de vacina viva ou atenuada até 30 dias após C1D1.
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
• Alergia conhecida a qualquer medicamento do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.