Nivolumab, Ixazomib, Cyclophosphamid og Dexamethason ved recidiverende/refraktært myelom

Inklusionskriterier:

• Tidligere behandlet recidiverende og refraktær myelomatose i henhold til konsensuskriterier for International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., 2011).
• Patienter skal have modtaget mindst tre tidligere behandlingslinjer, inklusive et immunmodulerende lægemiddel (f. lenalidomid, pomalidomid), en proteasomhæmmer (f.eks. bortezomib, carfilzomib) og anti-CD38 monoklonalt antistof (f.eks. daratumumab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 (se appendiks A).
• Alder ≥ 18 år
• Alle laboratorievurderinger for egnethed bør udføres inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling, medmindre andet er angivet.

• Målbar sygdom med myelomatose som defineret af mindst én af følgende (IgD og IgA med monoklonalt protein < 0,5 g/dL kan tillades efter diskussion med PI):

  • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL (eller kvantitativt IgA ≥ 1000 mg/dL), eller
  • ≥ 200 mg monoklonalt protein i urinen ved 24-timers urinproteinelektroforese og/eller
  • Serumfri let kæde ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) og unormalt serumfri kappa til serumfri kappa let kæde-forhold
• ANC ≥ 1000/μL. G-CSF er ikke tilladt inden for 14 dage efter screening.
• Blodpladeantal ≥ 75.000/µL. Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 7 dage efter screening.
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL. Transfusioner af røde blodlegemer er tilladt for at opfylde berettigelseskriterierne.
• Beregnet kreatininclearance på ≥ 30 ml/min i henhold til Cockroft-Gault-ligningen.

• Tilstrækkelig leverfunktion, som fremgår af hvert af følgende:

  • Serum aspartat transaminase (ALT) og/eller aspartat transaminase (AST) værdier < 3 × den institutionelle øvre normalgrænse (ULN).
  • Serumbilirubinværdier < 1,5 mg/dL. Patienter med forhøjet bilirubin på grund af Gilberts syndrom kan tillades med PI-godkendelse.
• I stand til at sluge kapsler hele (ixazomib-kapsler må ikke knuses, opløses eller brydes).

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)* skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetoder under varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med nivolumab og i fem måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til fem måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ELLER acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når det er på linje. med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

  -- Kvinder i den fødedygtige alder er kvinder, der ikke er postmenopausale i mindst et år, og som ikke er kirurgisk sterile.

• Mænd, der er seksuelt aktive (selv om de er kirurgisk steriliserede, dvs. vasektomi) med WOBCP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetoder under varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med nivolumab og 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Patienten har givet frivilligt, underskrevet skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykke kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører deres fremtidige lægebehandling

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med ixazomib
• Forudgående behandling med ethvert anti-PD1-antistof (f.eks. nivolumab, pembrolizumab) eller anti-PDL1-antistof (f.eks. atezolizumab, avelumab, durvalumab)
• Deltagere, der har haft kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C) eller med monoklonale antistoffer 3 uger med C1D1 eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 2 uger tidligere. Patienter kan have fået dexamethason inden for 2 uger før C1D1.
• Deltagelse i andre kliniske forsøg, inklusive dem med andre forsøgsmidler, inden for fem halveringstider før C1D1 og i hele forsøgets varighed. Forudgående behandling med et forsøgsmiddel inden for fem halveringstider før C1D1 kan tillades efter drøftelse med PI.
• Samtidig brug af højdosis kortikosteroider undtagen kroniske steroider (maksimal dosis 10 mg/dag prednisonækvivalent), hvis de gives mod andre lidelser end myelom, f.eks. binyrebarkinsufficiens, reumatoid arthritis mv.
• Kvindelige patienter, der ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden (inden for 21 dage efter C1D1).

• Tidligere maligniteter, andre end MM, medmindre patienten har været fri for sygdommen i ≥ 3 år. Undtagelser omfatter følgende, hvis patienten har gennemgået fuldstændig resektion:

  • Basal- eller pladecellekarcinom i huden
  • Carcinom in situ af livmoderhalsen
  • Duktalt karcinom in situ af brystet
  • Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b)
• Patienter med en anden malignitet, der gennemgår aktiv behandling med undtagelse af ikke-melanom hudkræft eller in situ livmoderhalskræft.
• Patienter med plasmacelleleukæmi, POEMS-syndrom eller amyloidose er udelukket fra dette forsøg.
• HIV-infektion.
• Aktiv hepatitis B-infektion eller aktiv hepatitis C-infektion. Deltagere, der tidligere har haft hepatitis C-infektion, og som har modtaget en antiviral behandling og ikke viser noget påvisbart viralt RNA i 6 måneder før screening, er kvalificerede.
• Perifer neuropati ≥ grad 2 trods understøttende terapi.
• Forudgående allogen stamcelletransplantation inden for fem år før studieregistrering. Patienter, der har fået foretaget en allogen stamcelletransplantation inden for fem år forud for undersøgelsesregistreringen, kan deltage, så længe der ikke er symptomer på graft versus host-sygdom.
• Patienten har en historie med betydelig kardiovaskulær, neurologisk, endokrin, gastrointestinal, respiratorisk eller inflammatorisk sygdom, der kan udelukke undersøgelsesdeltagelse, udgøre en unødig medicinsk risiko eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne, herunder, men ikke begrænset til, patienter med kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 eller 4); ustabil angina; hjertearytmi; nylig (inden for de foregående 6 måneder) myokardieinfarkt eller slagtilfælde; hypertension, der kræver > 2 medicin for tilstrækkelig kontrol; diabetes mellitus med > 2 episoder af ketoacidose i de foregående 12 måneder; eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der kræver > 2 indlæggelser i de foregående 12 måneder.

3.2.15 Autoimmun sygdom: patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med symptomatisk sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun pneumonitis, autoimmun vaskulitis (f.eks. Wegeners granulomatose) og motorisk neuropati betragtet som af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barrés syndrom og myasthenia gravis). Patienter med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades tilmeldt.

• Patienter med anamnese med interstitiel lungesygdom og/eller pneumonitis eller pulmonal hypertension.
• Større operation inden for 14 dage før studieregistrering.
• Centralnervesystemets involvering.
• Infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før studieregistrering
• Systemisk behandling med stærke CYP3A-inducere (rifampin, rifapentin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af perikon inden for 14 dage før C1D1.
• Modtagelse af en levende eller svækket vaccine inden for 30 dage efter C1D1.
• Enhver alvorlig medicinsk psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
• Kendt allergi over for enhver undersøgelsesmedicin, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel.