Nivolumabi, iksatsomibi, syklofosfamidi ja deksametasoni uusiutuneessa/refraktorisessa myeloomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Aiemmin hoidettu uusiutunut ja refraktorinen multippeli myelooma kansainvälisen myeloomatyöryhmän konsensuskriteerien mukaan (Rajkumar et al., 2011).
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään kolme aiempaa hoitolinjaa, mukaan lukien immunomoduloiva lääke (esim. lenalidomidi, pomalidomidi), proteasomin estäjä (esim. bortetsomibi, karfiltsomibi) ja monoklonaalinen anti-CD38-vasta-aine (esim. daratumumabi)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2 (katso liite A).
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Kaikki kelpoisuutta koskevat laboratorioarvioinnit tulee tehdä 21 päivän kuluessa protokollahoidon aloittamisesta, ellei toisin mainita.

• Mitattavissa oleva multippelin myelooman sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista (IgD ja IgA, joiden monoklonaalinen proteiini < 0,5 g/dl, voidaan sallia PI:n kanssa käydyn keskustelun jälkeen):

  • Seerumin monoklonaalinen proteiini ≥ 0,5 g/dl (tai kvantitatiivinen IgA ≥ 1000 mg/dl), tai
  • ≥ 200 mg monoklonaalista proteiinia virtsassa 24 tunnin virtsan proteiinielektroforeesissa ja/tai
  • Seerumivapaa kevyt ketju ≥ 100 mg/l (10 mg/dl) ja epänormaali seerumittomien kappa-kevytketjujen suhde seerumittomiin kappa-ketjuihin
• ANC ≥ 1000/μL. G-CSF:ää ei sallita 14 päivän sisällä seulonnasta.
• Verihiutalemäärä ≥ 75 000/µL. Verihiutaleiden siirtoja ei sallita 7 päivän sisällä seulonnasta.
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl. Punasolujen siirrot ovat sallittuja kelpoisuuskriteerien mukaisesti.
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockroft-Gault-yhtälön mukaan.

• Riittävä maksan toiminta, josta on osoituksena jokainen seuraavista:

  • Seerumin aspartaattitransaminaasien (ALT) ja/tai aspartaattitransaminaasien (AST) arvot < 3 x normaalin yläraja (ULN).
  • Seerumin bilirubiiniarvot < 1,5 mg/dl. Potilaat, joilla on kohonnut bilirubiini Gilbertin oireyhtymästä johtuen, voidaan sallia PI-hyväksynnällä.
• Kykenee nielemään kapselit kokonaisina (iksatsomibikapseleita ei saa murskata, liuottaa tai rikkoa).

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP)* on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita nivolumabitutkimushoidon ajan ja viiden kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta viiden kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen TAI suostumaan harjoittamaan todellista pidättymistä, kun se on linjassa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

  -- Hedelmällisessä iässä olevat naiset ovat naisia, jotka eivät ole olleet postmenopausaalisilla vähintään vuoden ajan ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä.

• Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia (vaikka kirurgisesti steriloitu, eli vasektomia), joilla on WOBCP, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita nivolumabitutkimuksen ajan ja 7 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Sitoudu käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai suostu harjoittamaan todellista pidättymistä, kun tämä on sopusoinnussa tutkittavan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Potilas on antanut vapaaehtoisen, allekirjoitetun kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä tiedolla, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta hänen tulevaa lääketieteellistä hoitoaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito iksatsomibilla
• Aikaisempi hoito millä tahansa anti-PD1-vasta-aineella (esim. nivolumabi, pembrolitsumabi) tai anti-PDL1-vasta-aine (esim. atetsolitsumabi, avelumabi, durvalumabi)
• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) tai joilla on monoklonaalisia vasta-aineita 3 viikkoa C1D1:stä tai jotka eivät ole toipuneet yli 2 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista. Potilaat ovat saattaneet saada deksametasonia 2 viikon sisällä ennen C1D1:tä.
• Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, mukaan lukien tutkimukset muilla tutkimusaineilla, viiden puoliintumisajan sisällä ennen C1D1:tä ja koko tämän tutkimuksen ajan. Aiempi hoito tutkittavalla aineella viiden puoliintumisajan sisällä ennen C1D1:tä voidaan sallia keskusteltuaan PI:n kanssa.
• Samanaikainen suuriannoksinen kortikosteroidikäyttö paitsi kroonisten steroidien (maksimiannos 10 mg/vrk prednisoniekvivalentti) hoitoon, jos niitä annetaan muihin sairauksiin kuin myeloomaan, esim. lisämunuaisten vajaatoiminta, nivelreuma jne.
• Naispotilaat, jotka imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana (21 päivän sisällä C1D1:stä).

• Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi MM, ellei potilaalla ole ollut sairautta ≥ 3 vuotta. Poikkeuksia ovat seuraavat, jos potilaalle on tehty täydellinen resektio:

  • Ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä
  • Kohdunkaulan karsinooma in situ
  • Kanansyöpä in situ rinnassa
  • Eturauhassyövän satunnainen histologinen löydös (T1a tai T1b)
• Potilaat, joilla on jokin muu pahanlaatuinen kasvain, jotka saavat aktiivista hoitoa, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä.
• Potilaat, joilla on plasmasoluleukemia, POEMS-oireyhtymä tai amyloidoosi, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
• HIV-infektio.
• Aktiivinen hepatiitti B -infektio tai aktiivinen hepatiitti C -infektio. Osallistujat, joilla on aiempi hepatiitti C -infektio ja jotka ovat saaneet viruslääkitystä ja joilla ei ole havaittavissa olevaa virus-RNA:ta 6 kuukauteen ennen seulontaa, ovat kelpoisia.
• Perifeerinen neuropatia ≥ asteen 2 tukihoidosta huolimatta.
• Aiempi allogeeninen kantasolusiirto viiden vuoden sisällä ennen tutkimusrekisteröintiä. Potilaat, joille on tehty allogeeninen kantasolusiirto viiden vuoden aikana ennen tutkimusrekisteröintiä, voivat osallistua niin kauan kuin käänteishyljintä -sairauden oireita ei ole.
• Potilaalla on ollut merkittävä sydän- ja verisuoni-, neurologinen, endokriininen, maha-suolikanavan, hengitysteiden tai tulehdussairaus, joka voi estää tutkimukseen osallistumisen, aiheuttaa kohtuuttoman lääketieteellisen vaaran tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, potilaat, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka 3 tai 4); epästabiili angina pectoris; sydämen rytmihäiriö; äskettäin (edellisten 6 kuukauden aikana) sydäninfarkti tai aivohalvaus; verenpainetauti, joka vaatii > 2 lääkettä riittävän hallintaan; diabetes mellitus, jossa on ollut > 2 ketoasidoosijaksoa edellisten 12 kuukauden aikana; tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), joka vaatii > 2 sairaalahoitoa edellisten 12 kuukauden aikana.

3.2.15 Autoimmuunisairaus: potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, samoin kuin potilaat, joilla on ollut oireenmukainen sairaus (esim. nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus) , autoimmuuni pneumoniitti, autoimmuunivaskuliitti (esim. Wegenerin granulomatoosi) ja motorinen neuropatia, jonka katsotaan olevan autoimmuuniperäinen (esim. Guillain-Barrén oireyhtymä ja myasthenia gravis). Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.

• Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus ja/tai keuhkotulehdus tai keuhkoverenpainetauti.
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Keskushermoston osallistuminen.
• Infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa tai muu vakava infektio 14 päivän sisällä ennen tutkimusrekisteröintiä
• Systeeminen hoito vahvoilla CYP3A-indusoijilla (rifampiini, rifapentiini, rifabutiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) tai mäkikuisman käyttö 14 päivän sisällä ennen C1D1:tä.
• Elävän tai heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä C1D1:stä.
• Mikä tahansa vakava psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuunsaattamista.
• Tunnettu allergia mille tahansa tutkimuslääkkeelle, niiden analogeille tai apuaineille minkä tahansa aineen eri formulaatioissa.