Ниволумаб, иксазомиб, циклофосфамид и дексаметазон при рецидивирующей/рефрактерной миеломе

Критерии включения:

• Ранее леченная рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома в соответствии с критериями консенсуса Международной рабочей группы по миеломе (Rajkumar et al., 2011).
• Пациенты должны пройти как минимум три предшествующие линии терапии, включая иммуномодулирующие препараты (например, леналидомид, помалидомид), ингибитор протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб) и моноклональное антитело к CD38 (например, даратумумаб)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (см. Приложение A).
• Возраст ≥ 18 лет
• Все лабораторные оценки на соответствие требованиям должны быть выполнены в течение 21 дня после начала протокольной терапии, если не указано иное.

• Поддающееся измерению заболевание множественной миеломой, определяемое как минимум одним из следующих признаков (IgD и IgA с моноклональным белком <0,5 г/дл могут быть разрешены после обсуждения с ИП):

  • Моноклональный белок сыворотки ≥ 0,5 г/дл (или количественный IgA ≥ 1000 мг/дл), или
  • ≥ 200 мг моноклонального белка в моче при 24-часовом электрофорезе белков мочи и/или
  • Свободные от сыворотки легкие цепи ≥ 100 мг/л (10 мг/дл) и аномальное соотношение свободных каппа-цепей в сыворотке к свободным каппа-цепям в сыворотке
• ANC ≥ 1000/мкл. Г-КСФ не разрешен в течение 14 дней после скрининга.
• Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл. Переливание тромбоцитов не допускается в течение 7 дней после скрининга.
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл. Переливание эритроцитарной массы разрешено в соответствии с критериями приемлемости.
• Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.

• Адекватная функция печени, о чем свидетельствует каждый из следующих признаков:

  • Значения аспартатаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови <3 × установленный верхний предел нормы (ВГН).
  • Значения билирубина в сыворотке < 1,5 мг/дл. Пациенты с повышенным билирубином из-за синдрома Жильбера могут быть разрешены с одобрения ИП.
• Способен проглатывать капсулы целиком (капсулы иксазомиба нельзя измельчать, растворять или ломать).

• Женщины детородного возраста (WOCBP)* должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом и в течение пяти месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания формы информированного согласия в течение пяти месяцев после последней дозы исследуемого препарата ИЛИ соглашаются практиковать истинное воздержание, когда это соответствует с предпочтительным и обычным образом жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

  -- Женщины детородного возраста – это женщины, не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум одного года и не являющиеся хирургически бесплодными.

• Сексуально активные мужчины (даже после хирургической стерилизации, т.е. вазэктомии) с WOBCP должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции в течение всего периода лечения ниволумабом и через 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или соглашайтесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Пациент дал добровольное, подписанное письменное информированное согласие перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, которая не является частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для его будущего медицинского обслуживания.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия иксазомибом
• Предшествующая терапия любым антителом против PD1 (например, ниволумаб, пембролизумаб) или антитело против PDL1 (например, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб)
• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) или с моноклональными антителами 3 недели C1D1 или те, кто не оправился от побочных эффектов из-за агентов, введенных более 2 недель назад. Пациенты могли получить дексаметазон в течение 2 недель до C1D1.
• Участие в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, в течение пяти периодов полураспада до C1D1 и на протяжении всего периода исследования. Предварительное лечение исследуемым агентом в течение пяти периодов полувыведения до C1D1 может быть разрешено после обсуждения с ИП.
• Сопутствующее применение высоких доз кортикостероидов, за исключением хронических стероидов (максимальная доза 10 мг/день, эквивалентная преднизолону), если они назначаются для лечения заболеваний, отличных от миеломы, например. надпочечниковая недостаточность, ревматоидный артрит и др.
• Пациентки женского пола, кормящие грудью или имеющие положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга (в течение 21 дня после C1D1).

• Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме ММ, за исключением случаев, когда у пациента не было заболевания в течение ≥ 3 лет. Исключения включают следующее, если пациент перенес полную резекцию:

  • Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
  • Карцинома in situ шейки матки
  • Протоковая карцинома in situ молочной железы
  • Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (T1a или T1b)
• Пациенты с другим злокачественным новообразованием, проходящие активное лечение, за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ.
• Пациенты с лейкозом плазматических клеток, синдромом POEMS или амилоидозом исключаются из этого исследования.
• ВИЧ-инфекция.
• Активная инфекция гепатита В или активная инфекция гепатита С. Участники, перенесшие ранее инфекцию гепатита С, получившие противовирусное лечение и не обнаруживающие вирусной РНК в течение 6 месяцев до скрининга, имеют право на участие.
• Периферическая невропатия ≥ 2 степени, несмотря на поддерживающую терапию.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение пяти лет до регистрации в исследовании. Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение пяти лет до регистрации в исследовании, могут участвовать при условии отсутствия симптомов реакции «трансплантат против хозяина».
• Пациент имеет в анамнезе серьезные сердечно-сосудистые, неврологические, эндокринные, желудочно-кишечные, респираторные или воспалительные заболевания, которые могут препятствовать участию в исследовании, представлять неоправданную медицинскую опасность или мешать интерпретации результатов исследования, включая, помимо прочего, пациентов с застойная сердечная недостаточность (класс 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]); нестабильная стенокардия; аритмия сердца; недавний (в течение предшествующих 6 месяцев) инфаркт миокарда или инсульт; артериальная гипертензия, требующая > 2 препаратов для адекватного контроля; сахарный диабет с > 2 эпизодами кетоацидоза за предшествующие 12 месяцев; или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), требующая > 2 госпитализаций за предшествующие 12 месяцев.

3.2.15 Аутоиммунное заболевание: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка). аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера) и моторную невропатию, предположительно аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения). К участию допускаются пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.

• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких и/или пневмонитом или легочной гипертензией в анамнезе.
• Крупная операция в течение 14 дней до регистрации в исследовании.
• Вовлечение центральной нервной системы.
• Инфекция, требующая системной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до регистрации в исследовании.
• Системное лечение сильными индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или применение зверобоя в течение 14 дней до C1D1.
• Получение живой или ослабленной вакцины в течение 30 дней после C1D1.
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Известная аллергия на любые исследуемые препараты, их аналоги или вспомогательные вещества в различных составах любого агента.