Nivolumab, ixazomib, cyclofosfamide en dexamethason bij recidiverend/refractair myeloom

Inclusiecriteria:

• Eerder behandeld recidiverend en refractair multipel myeloom volgens de consensuscriteria van de International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., 2011).
• Patiënten moeten ten minste drie eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder een immunomodulerend geneesmiddel (bijv. lenalidomide, pomalidomide), een proteasoomremmer (bijv. bortezomib, carfilzomib) en anti-CD38 monoklonaal antilichaam (bijv. daratumumab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 (zie bijlage A).
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Alle laboratoriumbeoordelingen voor geschiktheid moeten worden uitgevoerd binnen 21 dagen na aanvang van de protocoltherapie, tenzij anders aangegeven.

• Meetbare ziekte van multipel myeloom zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende (IgD en IgA met monoklonaal eiwit < 0,5 g/dL kunnen worden toegestaan ​​na overleg met PI):

  • Monoklonaal eiwit in serum ≥ 0,5 g/dl (of kwantitatief IgA ≥ 1000 mg/dl), of
  • ≥ 200 mg monoklonaal eiwit in de urine bij 24-uurs urine-eiwitelektroforese, en/of
  • Serumvrije lichte keten ≥ 100 mg/l (10 mg/dl) en abnormale verhouding serumvrije kappa tot serumvrije kappa lichte keten
• ANC ≥ 1000/μL. G-CSF is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na screening.
• Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/µL. Bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan ​​binnen 7 dagen na screening.
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl. Transfusies van rode bloedcellen zijn toegestaan ​​om aan de toelatingscriteria te voldoen.
• Berekende creatinineklaring van ≥ 30 ml/min volgens de Cockroft-Gault-vergelijking.

• Adequate leverfunctie, zoals blijkt uit elk van de volgende:

  • Serumwaarden voor aspartaattransaminase (ALT) en/of aspartaattransaminase (AST) < 3 × de institutionele bovengrens van normaal (ULN).
  • Serumbilirubinewaarden < 1,5 mg/dL. Patiënten met verhoogd bilirubine als gevolg van het syndroom van Gilbert kunnen worden toegelaten met PI-goedkeuring.
• In staat zijn om capsules in hun geheel door te slikken (ixazomib-capsules mogen niet worden geplet, opgelost of gebroken).

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP)* moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethoden op te volgen voor de duur van de studiebehandeling met nivolumab en gedurende vijf maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethodes tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot vijf maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel OF ga ermee akkoord om echte onthouding toe te passen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

  -- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn vrouwen die niet postmenopauzaal zijn gedurende ten minste een jaar en die niet chirurgisch steriel zijn.

• Mannen die seksueel actief zijn (zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd, d.w.z. vasectomie) met WOBCP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethoden te volgen voor de duur van de studiebehandeling met nivolumab en 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Stem ermee in om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en tot 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of stem ermee in om echte onthouding toe te passen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• De patiënt heeft vrijwillige, ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan hun toekomstige medische zorg

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met ixazomib
• Voorafgaande therapie met een anti-PD1-antilichaam (bijv. nivolumab, pembrolizumab) of anti-PDL1-antilichaam (bijv. atezolizumab, avelumab, durvalumab)
• Deelnemers die binnen 2 weken chemotherapie of radiotherapie hebben gehad (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) of met monoklonale antilichamen 3 weken C1D1 of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend. Patiënten hebben mogelijk dexamethason gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan C1D1.
• Deelname aan andere klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksagentia, binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan C1D1 en gedurende de duur van dit onderzoek. Voorafgaande behandeling met een onderzoeksmiddel binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan C1D1 kan worden toegestaan ​​na overleg met de PI.
• Gelijktijdig gebruik van hoge doses corticosteroïden behalve chronische steroïden (maximale dosis prednison-equivalent van 10 mg/dag) als deze worden gegeven voor andere aandoeningen dan myeloom, bijv. bijnierinsufficiëntie, reumatoïde artritis, enz.
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode (binnen 21 dagen na C1D1).

• Voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan MM, tenzij de patiënt ≥ 3 jaar vrij van de ziekte is. Uitzonderingen zijn onder meer het volgende als de patiënt een volledige resectie heeft ondergaan:

  • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
  • Ductaal carcinoom in situ van de borst
  • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b)
• Patiënten met een andere maligniteit die een actieve behandeling ondergaan, met uitzondering van niet-melanome huidkanker of in situ baarmoederhalskanker.
• Patiënten met plasmacelleukemie, het POEMS-syndroom of amyloïdose zijn uitgesloten van deze studie.
• HIV-infectie.
• Actieve hepatitis B-infectie of actieve hepatitis C-infectie. Deelnemers die eerder een hepatitis C-infectie hebben gehad en die een antivirale behandeling hebben ondergaan en gedurende 6 maanden voorafgaand aan de screening geen detecteerbaar viraal RNA vertonen, komen in aanmerking.
• Perifere neuropathie ≥ graad 2 ondanks ondersteunende therapie.
• Eerdere allogene stamceltransplantatie binnen vijf jaar voorafgaand aan de studieregistratie. Patiënten die binnen vijf jaar voorafgaand aan de studieregistratie een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, mogen deelnemen zolang er geen symptomen van graft-versus-hostziekte zijn.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van significante cardiovasculaire, neurologische, endocriene, gastro-intestinale, respiratoire of inflammatoire aandoeningen die deelname aan het onderzoek kunnen verhinderen, een onnodig medisch risico kunnen vormen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, patiënten met congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 of 4); instabiele angina; hartritmestoornissen; recent (binnen de voorgaande 6 maanden) myocardinfarct of beroerte; hypertensie waarvoor > 2 medicijnen nodig zijn voor adequate controle; diabetes mellitus met > 2 episoden van ketoacidose in de voorafgaande 12 maanden; of chronische obstructieve longziekte (COPD) waarvoor > 2 ziekenhuisopnames nodig waren in de voorgaande 12 maanden.

3.2.15 Auto-immuunziekte: patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus auto-immune pneumonitis, auto-immune vasculitis (bijv. Wegener-granulomatose) en motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barré-syndroom en myasthenia gravis). Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte en/of pneumonitis, of pulmonale hypertensie.
• Grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de studieregistratie.
• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
• Infectie die systemische antibiotische therapie vereist of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie
• Systemische behandeling met sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van sint-janskruid binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1.
• Ontvangst van een levend of verzwakt vaccin binnen 30 dagen na C1D1.
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
• Bekende allergie voor studiemedicatie, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel.