Nivolumab, ixazomib, ciclofosfamida y dexametasona en mieloma recidivante/refractario

Criterios de inclusión:

• Mieloma múltiple recidivante y refractario previamente tratado según los criterios de consenso del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (Rajkumar et al., 2011).
• Los pacientes deben haber recibido al menos tres líneas de terapia previas, incluido un fármaco inmunomodulador (p. lenalidomida, pomalidomida), un inhibidor del proteosoma (p. bortezomib, carfilzomib) y anticuerpo monoclonal anti-CD38 (p. daratumumab)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (ver Apéndice A).
• Edad ≥ 18 años
• Todas las evaluaciones de laboratorio para la elegibilidad deben realizarse dentro de los 21 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo, a menos que se especifique lo contrario.

• Enfermedad medible de mieloma múltiple definida por al menos uno de los siguientes (IgD e IgA con proteína monoclonal < 0,5 g/dL pueden permitirse después de hablar con IP):

  • Proteína monoclonal sérica ≥ 0,5 g/dL (o IgA cuantitativa ≥ 1000 mg/dL), o
  • ≥ 200 mg de proteína monoclonal en la orina en electroforesis de proteínas en orina de 24 horas, y/o
  • Cadena ligera libre en suero ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) y proporción anormal de kappa libre en suero a cadena ligera kappa libre en suero
• RAN ≥ 1000/μL. G-CSF no está permitido dentro de los 14 días posteriores a la selección.
• Recuento de plaquetas ≥ 75.000/µL. Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 7 días posteriores a la selección.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL. Las transfusiones de glóbulos rojos están permitidas para cumplir con los criterios de elegibilidad.
• Depuración de creatinina calculada de ≥ 30 ml/min según la ecuación de Cockroft-Gault.

• Función hepática adecuada, evidenciada por cada uno de los siguientes:

  • Valores séricos de aspartato transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) < 3 × el límite superior normal institucional (ULN).
  • Valores de bilirrubina sérica < 1,5 mg/dL. Los pacientes con bilirrubina elevada debido al síndrome de Gilbert pueden recibir la aprobación del PI.
• Capaz de tragar las cápsulas enteras (las cápsulas de ixazomib no deben triturarse, disolverse ni romperse).

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP)* deben aceptar seguir las instrucciones sobre métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con nivolumab y durante cinco meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta cinco meses después de la última dosis del fármaco del estudio O aceptan practicar una verdadera abstinencia cuando esté en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

  -- Las mujeres en edad fértil son mujeres que no son posmenopáusicas desde hace al menos un año y que no son esterilizadas quirúrgicamente.

• Los hombres que son sexualmente activos (incluso si están esterilizados quirúrgicamente, es decir, vasectomía) con WOBCP deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio con nivolumab y 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptar practicar una verdadera abstinencia cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• El paciente ha dado su consentimiento informado voluntario y firmado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica estándar, en el entendido de que el paciente puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su futura atención médica.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con ixazomib
• Terapia previa con cualquier anticuerpo anti-PD1 (p. nivolumab, pembrolizumab) o anticuerpo anti-PDL1 (p. atezolizumab, avelumab, durvalumab)
• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) o con anticuerpos monoclonales 3 semanas de C1D1 o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. Los pacientes pueden haber recibido dexametasona dentro de las 2 semanas anteriores a C1D1.
• Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación, dentro de las cinco vidas medias anteriores a C1D1 y durante la duración de este ensayo. Se puede permitir el tratamiento previo con un agente en investigación dentro de las cinco vidas medias antes de C1D1 después de discutirlo con el PI.
• Uso concomitante de corticosteroides en dosis altas, excepto esteroides crónicos (dosis máxima equivalente a 10 mg/día de prednisona) si se administran para trastornos distintos del mieloma, p. insuficiencia suprarrenal, artritis reumatoide, etc.
• Pacientes mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección (dentro de los 21 días de C1D1).

• Antecedentes previos de neoplasias malignas distintas del MM, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años. Las excepciones incluyen lo siguiente si el paciente se ha sometido a una resección completa:

  • Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
  • Carcinoma in situ del cuello uterino
  • Carcinoma ductal in situ de mama
  • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b)
• Pacientes con otra neoplasia maligna en tratamiento activo a excepción de cáncer de piel no melanoma o cáncer de cérvix in situ.
• Los pacientes con leucemia de células plasmáticas, síndrome POEMS o amiloidosis están excluidos de este ensayo.
• infección por VIH
• Infección por hepatitis B activa o infección por hepatitis C activa. Son elegibles los participantes que tengan una infección previa por hepatitis C y que hayan recibido un tratamiento antiviral y no muestren ARN viral detectable durante los 6 meses anteriores a la prueba de detección.
• Neuropatía periférica ≥ grado 2 a pesar de la terapia de apoyo.
• Trasplante alogénico previo de células madre dentro de los cinco años anteriores al registro del estudio. Los pacientes que hayan recibido un alotrasplante de células madre dentro de los cinco años anteriores al registro del estudio pueden participar siempre que no presenten síntomas de enfermedad de injerto contra huésped.
• El paciente tiene antecedentes de enfermedades cardiovasculares, neurológicas, endocrinas, gastrointestinales, respiratorias o inflamatorias significativas que podrían impedir la participación en el estudio, representar un riesgo médico indebido o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, incluidos, entre otros, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (clase 3 o 4 de la New York Heart Association [NYHA]); angina inestable; arritmia cardiaca; infarto de miocardio o accidente cerebrovascular reciente (dentro de los 6 meses anteriores); hipertensión que requiere > 2 medicamentos para un control adecuado; diabetes mellitus con > 2 episodios de cetoacidosis en los 12 meses anteriores; o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que requiere > 2 hospitalizaciones en los 12 meses anteriores.

3.2.15 Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis progresiva sistémica [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico , neumonitis autoinmune, vasculitis autoinmune (por ejemplo, granulomatosis de Wegener) y neuropatía motora considerada de origen autoinmune (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis). Se permite la inscripción de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis, o hipertensión pulmonar.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio.
• Compromiso del sistema nervioso central.
• Infección que requiere terapia con antibióticos sistémicos u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores al registro del estudio
• Tratamiento sistémico con inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) o uso de la hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la C1D1.
• Recepción de una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días de C1D1.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Alergia conocida a cualquier medicamento del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.