Nivolumab, Ixazomib, Cyclophosphamid und Dexamethason bei rezidiviertem/refraktärem Myelom

Einschlusskriterien:

• Zuvor behandeltes rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom gemäß den Konsenskriterien der International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., 2011).
• Die Patienten müssen mindestens drei vorherige Therapielinien erhalten haben, darunter ein immunmodulatorisches Medikament (z. Lenalidomid, Pomalidomid), ein Proteasom-Inhibitor (z. Bortezomib, Carfilzomib) und monoklonaler Anti-CD38-Antikörper (z. Daratumab)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (siehe Anhang A).
• Alter ≥ 18 Jahre
• Alle Laboruntersuchungen zur Eignung sollten innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben.

• Messbare Erkrankung des multiplen Myeloms, definiert durch mindestens einen der folgenden Punkte (IgD und IgA mit monoklonalem Protein < 0,5 g/dl können nach Rücksprache mit dem PI zugelassen werden):

  • Monoklonales Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl (oder quantitatives IgA ≥ 1000 mg/dl) oder
  • ≥ 200 mg monoklonales Protein im Urin bei 24-Stunden-Urin-Proteinelektrophorese und/oder
  • Freie Leichtkette im Serum ≥ 100 mg/l (10 mg/dl) und anormales Verhältnis von freier Kappa-Leichtkette im Serum zu freier Kappa-Leichtkette im Serum
• ANC ≥ 1000/μl. G-CSF ist innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening nicht erlaubt.
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL. Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening nicht erlaubt.
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl. Transfusionen roter Blutkörperchen sind zulässig, um die Zulassungskriterien zu erfüllen.
• Berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min gemäß Cockroft-Gault-Gleichung.

• Angemessene Leberfunktion, belegt durch jeden der folgenden Punkte:

  • Serum-Aspartat-Transaminase (ALT)- und/oder Aspartat-Transaminase (AST)-Werte < 3 × die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Serumbilirubinwerte < 1,5 mg/dL. Patienten mit erhöhtem Bilirubin aufgrund des Gilbert-Syndroms können mit Genehmigung des PI zugelassen werden.
• Die Kapseln können im Ganzen geschluckt werden (Ixazomib-Kapseln sollten nicht zerdrückt, aufgelöst oder zerbrochen werden).

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)* müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und für fünf Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis fünf Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies in Einklang steht mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

  -- Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die seit mindestens einem Jahr nicht postmenopausal und nicht chirurgisch steril sind.

• Männer mit WOBCP, die sexuell aktiv sind (selbst wenn chirurgisch sterilisiert, d. h. Vasektomie), müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren, oder stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden entspricht. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
• Der Patient hat vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, eine freiwillige, unterschriebene schriftliche Einwilligung erteilt, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet seiner zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann

Ausschlusskriterien:

• Vortherapie mit Ixazomib
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD1-Antikörper (z. Nivolumab, Pembrolizumab) oder Anti-PDL1-Antikörper (z. Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab)
• Teilnehmer, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder mit monoklonalen Antikörpern 3 Wochen von C1D1 erhalten haben, oder diejenigen, die sich von den Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 2 Wochen verabreichten Mitteln nicht erholt haben. Die Patienten haben möglicherweise innerhalb von 2 Wochen vor C1D1 Dexamethason erhalten.
• Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor C1D1 und während der gesamten Dauer dieser Studie. Eine vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor C1D1 kann nach Rücksprache mit dem PI gestattet werden.
• Gleichzeitige Anwendung hochdosierter Kortikosteroide mit Ausnahme von chronischen Steroiden (maximale Dosis 10 mg/Tag Prednisonäquivalent), wenn sie wegen anderer Erkrankungen als Myelom gegeben werden, z. Nebenniereninsuffizienz, rheumatoide Arthritis usw.
• Weibliche Patienten, die stillen oder während des Screeningzeitraums (innerhalb von 21 Tagen nach C1D1) einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben.

• Vorgeschichte von malignen Erkrankungen außer MM, es sei denn, der Patient war ≥ 3 Jahre frei von der Krankheit. Ausnahmen sind die folgenden, wenn sich der Patient einer vollständigen Resektion unterzogen hat:

  • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Duktales Carcinoma in situ der Brust
  • Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b)
• Patienten mit einer anderen bösartigen Erkrankung, die sich einer aktiven Behandlung unterzieht, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs oder In-situ-Zervixkrebs.
• Patienten mit Plasmazell-Leukämie, POEMS-Syndrom oder Amyloidose sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• HIV infektion.
• Aktive Hepatitis-B-Infektion oder aktive Hepatitis-C-Infektion. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren Hepatitis-C-Infektion, die eine antivirale Behandlung erhalten haben und 6 Monate vor dem Screening keine nachweisbare virale RNA aufweisen.
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 trotz unterstützender Therapie.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb von fünf Jahren vor Studienregistrierung. Patienten, die innerhalb von fünf Jahren vor der Studienregistrierung eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, können teilnehmen, solange keine Symptome einer Graft-versus-Host-Reaktion vorliegen.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte mit signifikanten kardiovaskulären, neurologischen, endokrinen, gastrointestinalen, respiratorischen oder entzündlichen Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie ausschließen, ein unangemessenes medizinisches Risiko darstellen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse 3 oder 4); instabile Angina pectoris; Herzrythmusstörung; kürzlich (innerhalb der letzten 6 Monate) aufgetretener Myokardinfarkt oder Schlaganfall; Bluthochdruck, der > 2 Medikamente zur angemessenen Kontrolle erfordert; Diabetes mellitus mit > 2 Ketoazidose-Episoden in den vorangegangenen 12 Monaten; oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die > 2 Krankenhausaufenthalte in den vorangegangenen 12 Monaten erfordert.

3.2.15 Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). , autoimmune Pneumonitis, autoimmune Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose) und motorische Neuropathie, die als autoimmun bedingt angesehen werden (z. B. Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis). Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.

• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und/oder Pneumonitis oder pulmonaler Hypertonie in der Vorgeschichte.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Studienregistrierung.
• Beteiligung des zentralen Nervensystems.
• Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie oder eine andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studienregistrierung erfordert
• Systemische Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Anwendung von Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor C1D1.
• Erhalt eines Lebend- oder attenuierten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach C1D1.
• Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
• Bekannte Allergie gegen Studienmedikationen, ihre Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.