Nivolumab, ixazomib, cyclophosphamide et dexaméthasone dans le myélome récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

• Myélome multiple récidivant et réfractaire précédemment traité selon les critères consensuels de l'International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., 2011).
• Les patients doivent avoir reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, y compris un médicament immunomodulateur (par ex. lénalidomide, pomalidomide), un inhibiteur du protéasome (par ex. bortézomib, carfilzomib) et un anticorps monoclonal anti-CD38 (par ex. daratumumab)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (voir l'annexe A).
• Âge ≥ 18 ans
• Toutes les évaluations de laboratoire pour l'éligibilité doivent être effectuées dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement, sauf indication contraire.

• Maladie mesurable du myélome multiple telle que définie par au moins l'un des éléments suivants (IgD et IgA avec protéine monoclonale < 0,5 g/dL peuvent être autorisés après discussion avec PI) :

  • Protéine monoclonale sérique ≥ 0,5 g/dL (ou IgA quantitative ≥ 1000 mg/dL), ou
  • ≥ 200 mg de protéine monoclonale dans l'urine lors d'une électrophorèse des protéines urinaires de 24 heures, et/ou
  • Chaîne légère libre sérique ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) et rapport kappa libre sérique/chaîne légère kappa libre sérique anormal
• NAN ≥ 1000/μL. Le G-CSF n'est pas autorisé dans les 14 jours suivant le dépistage.
• Numération plaquettaire ≥ 75 000/µL. Les transfusions de plaquettes ne sont pas autorisées dans les 7 jours suivant le dépistage.
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL. Les transfusions de globules rouges sont autorisées pour répondre aux critères d'éligibilité.
• Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min selon l'équation de Cockroft-Gault.

• Fonction hépatique adéquate, comme en témoigne chacun des éléments suivants :

  • Valeurs sériques d'aspartate transaminase (ALT) et/ou d'aspartate transaminase (AST) < 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement.
  • Valeurs de bilirubine sérique < 1,5 mg/dL. Les patients présentant une bilirubine élevée en raison du syndrome de Gilbert peuvent être autorisés avec l'approbation du PI.
• Capable d'avaler des gélules entières (les gélules d'ixazomib ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou brisées).

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP)* doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement de l'étude par nivolumab et pendant cinq mois après la dernière dose du traitement de l'étude. S'ils sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à cinq mois après la dernière dose du médicament à l'étude OU acceptez de pratiquer une véritable abstinence lorsque cela est en ligne avec le style de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

  -- Les femmes en âge de procréer sont des femmes qui ne sont pas ménopausées depuis au moins un an et qui ne sont pas chirurgicalement stériles.

• Les hommes sexuellement actifs (même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement, c'est-à-dire une vasectomie) avec WOBCP doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement à l'étude avec nivolumab et 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Le patient a donné son consentement éclairé écrit volontaire et signé avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude qui ne fait pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice de ses soins médicaux futurs

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par ixazomib
• Traitement antérieur avec tout anticorps anti-PD1 (par ex. nivolumab, pembrolizumab) ou un anticorps anti-PDL1 (par ex. atézolizumab, avélumab, durvalumab)
• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ou avec des anticorps monoclonaux 3 semaines de C1D1 ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt. Les patients peuvent avoir reçu de la dexaméthasone dans les 2 semaines précédant C1D1.
• Participation à d'autres essais cliniques, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux, dans les cinq demi-vies avant C1D1 et pendant toute la durée de cet essai. Un traitement préalable avec un agent expérimental dans les cinq demi-vies précédant C1D1 peut être autorisé après discussion avec le PI.
• Utilisation concomitante de corticostéroïdes à forte dose, à l'exception des stéroïdes chroniques (dose maximale de 10 mg/jour d'équivalent prednisone) s'ils sont administrés pour des troubles autres que le myélome, par ex. insuffisance surrénalienne, polyarthrite rhumatoïde, etc.
• Patientes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage (dans les 21 jours suivant C1D1).

• Antécédents de tumeurs malignes, autres que MM, à moins que le patient n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 3 ans. Les exceptions incluent ce qui suit si le patient a subi une résection complète :

  • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
  • Carcinome in situ du col de l'utérus
  • Carcinome canalaire in situ du sein
  • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b)
• Patients atteints d'une autre tumeur maligne sous traitement actif à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du cancer du col de l'utérus in situ.
• Les patients atteints de leucémie à plasmocytes, du syndrome POEMS ou d'amylose sont exclus de cet essai.
• infection par le VIH.
• Infection active à l'hépatite B ou infection active à l'hépatite C. Les participants qui ont déjà été infectés par l'hépatite C et qui ont reçu un traitement antiviral et qui ne présentent aucun ARN viral détectable pendant les 6 mois précédant le dépistage sont éligibles.
• Neuropathie périphérique ≥ grade 2 malgré un traitement de soutien.
• Transplantation allogénique antérieure de cellules souches dans les cinq ans précédant l'inscription à l'étude. Les patients qui ont subi une allogreffe de cellules souches dans les cinq ans précédant l'inscription à l'étude peuvent participer tant qu'il n'y a pas de symptômes de maladie du greffon contre l'hôte.
• Le patient a des antécédents de maladies cardiovasculaires, neurologiques, endocriniennes, gastro-intestinales, respiratoires ou inflammatoires importantes qui pourraient empêcher la participation à l'étude, poser un risque médical indu ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les patients atteints insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe 3 ou 4); une angine instable; arythmie cardiaque; infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral récent (au cours des 6 mois précédents); hypertension nécessitant > 2 médicaments pour un contrôle adéquat ; diabète sucré avec > 2 épisodes d'acidocétose au cours des 12 mois précédents ; ou maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) nécessitant > 2 hospitalisations au cours des 12 mois précédents.

3.2.15 Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, de même que les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé , pneumopathie auto-immune, vascularite auto-immune (par exemple, granulomatose de Wegener) et neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, Syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave). Les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions ne devant pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.

• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle et/ou de pneumonite, ou d'hypertension pulmonaire.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Atteinte du système nerveux central.
• Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude
• Traitement systémique avec des inducteurs puissants du CYP3A (rifampine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de millepertuis dans les 14 jours précédant C1D1.
• Réception d'un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours suivant le C1D1.
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
• Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.