Nivolumab, Ixazomib, Ciclofosfamide e Desametasone nel mieloma recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Mieloma multiplo recidivato e refrattario trattato in precedenza secondo i criteri di consenso dell'International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., 2011).
• I pazienti devono aver ricevuto almeno tre precedenti linee di terapia, incluso un farmaco immunomodulatore (ad es. lenalidomide, pomalidomide), un inibitore del proteasoma (ad es. bortezomib, carfilzomib) e anticorpo monoclonale anti-CD38 (ad es. daratumumab)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (vedere Appendice A).
• Età ≥ 18 anni
• Tutte le valutazioni di laboratorio per l'idoneità devono essere eseguite entro 21 giorni dall'inizio della terapia del protocollo, se non diversamente specificato.

• Malattia misurabile del mieloma multiplo come definita da almeno uno dei seguenti (IgD e IgA con proteina monoclonale <0,5 g/dL possono essere consentite previa discussione con PI):

  • Proteina monoclonale sierica ≥ 0,5 g/dL (o IgA quantitativa ≥ 1000 mg/dL), o
  • ≥ 200 mg di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi delle proteine ​​urinarie delle 24 ore e/o
  • Catena leggera libera sierica ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) e rapporto anomalo tra kappa libera sierica e catena leggera kappa libera sierica
• ANC ≥ 1000/μL. G-CSF non è consentito entro 14 giorni dallo screening.
• Conta piastrinica ≥ 75.000/µL. Le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dallo screening.
• Emoglobina ≥ 8 g/dL. Le trasfusioni di globuli rossi possono soddisfare i criteri di ammissibilità.
• Clearance della creatinina calcolata di ≥ 30 ml/min secondo l'equazione di Cockroft-Gault.

• Adeguata funzionalità epatica, come evidenziato da ciascuno dei seguenti:

  • Valori sierici di aspartato transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) < 3 × il limite superiore della norma istituzionale (ULN).
  • Valori di bilirubina sierica < 1,5 mg/dL. I pazienti con bilirubina elevata a causa della sindrome di Gilbert possono essere ammessi con l'approvazione del PI.
• In grado di deglutire le capsule intere (le capsule di ixazomib non devono essere frantumate, sciolte o rotte).

• Le donne in età fertile (WOCBP)* devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento in studio con nivolumab e per cinque mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se sono in età fertile, accetti di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a cinque mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio OPPURE accetti di praticare la vera astinenza quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

  -- Le donne in età fertile sono donne che non sono in postmenopausa da almeno un anno e che non sono chirurgicamente sterili.

• I maschi che sono sessualmente attivi (anche se sterilizzati chirurgicamente, cioè vasectomia) con WOBCP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento in studio con nivolumab e 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettare di praticare una vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Il paziente ha fornito un consenso informato scritto volontario e firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare la sua futura assistenza medica

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con ixazomib
• Una precedente terapia con qualsiasi anticorpo anti-PD1 (ad es. nivolumab, pembrolizumab) o anticorpo anti-PDL1 (ad es. atezolizumab, avelumab, durvalumab)
• - Partecipanti che hanno avuto chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) o con anticorpi monoclonali 3 settimane di C1D1 o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 2 settimane prima. I pazienti possono aver ricevuto desametasone entro 2 settimane prima di C1D1.
• Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali, entro cinque emivite prima di C1D1 e per tutta la durata di questo studio. Il trattamento precedente con un agente sperimentale entro cinque emivite precedenti a C1D1 può essere consentito previa discussione con il PI.
• Uso concomitante di corticosteroidi ad alte dosi ad eccezione degli steroidi cronici (dose massima 10 mg/die di prednisone equivalente) se vengono somministrati per disturbi diversi dal mieloma, ad es. insufficienza surrenalica, artrite reumatoide, ecc.
• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening (entro 21 giorni da C1D1).

• - Storia precedente di tumori maligni, diversi dal MM, a meno che il paziente non sia stato libero dalla malattia per ≥ 3 anni. Le eccezioni includono quanto segue se il paziente è stato sottoposto a resezione completa:

  • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
  • Carcinoma in situ della cervice
  • Carcinoma duttale in situ della mammella
  • Reperto istologico incidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b)
• Pazienti con un altro tumore maligno sottoposti a trattamento attivo ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma cervicale in situ.
• I pazienti con leucemia plasmacellulare, sindrome POEMS o amiloidosi sono esclusi da questo studio.
• Infezione da HIV.
• Infezione da epatite B attiva o infezione da epatite C attiva. Sono idonei i partecipanti che hanno una precedente infezione da epatite C e che hanno ricevuto un trattamento antivirale e non mostrano RNA virale rilevabile per 6 mesi prima dello screening.
• Neuropatia periferica ≥ grado 2 nonostante la terapia di supporto.
• - Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche entro cinque anni prima della registrazione allo studio. I pazienti che hanno subito un trapianto di cellule staminali allogeniche entro cinque anni prima della registrazione allo studio possono partecipare purché non vi siano sintomi di malattia del trapianto contro l'ospite.
• Il paziente ha una storia di significativa malattia cardiovascolare, neurologica, endocrina, gastrointestinale, respiratoria o infiammatoria che potrebbe precludere la partecipazione allo studio, rappresentare un rischio medico eccessivo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, inclusi, ma non limitati a, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe 3 o 4 della New York Heart Association [NYHA]); angina instabile; Aritmia cardiaca; recente (nei 6 mesi precedenti) infarto del miocardio o ictus; ipertensione che richiede > 2 farmaci per un controllo adeguato; diabete mellito con > 2 episodi di chetoacidosi nei 12 mesi precedenti; o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che richiedono > 2 ricoveri nei 12 mesi precedenti.

3.2.15 Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, tra cui la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , polmonite autoimmune, vasculite autoimmune (es. granulomatosi di Wegener) e neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. sindrome di Guillain-Barré e miastenia gravis). È consentito l'arruolamento di pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.

• Pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale e/o polmonite o ipertensione polmonare.
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della registrazione allo studio.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
• Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima della registrazione allo studio
• Trattamento sistemico con forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti al C1D1.
• Ricezione di un vaccino vivo o attenuato entro 30 giorni da C1D1.
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a parere dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
• Allergia nota a qualsiasi farmaco in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.