Nivolumab, Ixazomib, cyklofosfamid och dexametason vid återfall/refraktärt myelom

Inklusionskriterier:

• Tidigare behandlade recidiverande och refraktärt multipelt myelom enligt konsensuskriterier för International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., 2011).
• Patienter måste ha fått minst tre tidigare behandlingslinjer, inklusive ett immunmodulerande läkemedel (t. lenalidomid, pomalidomid), en proteasomhämmare (t.ex. bortezomib, carfilzomib) och anti-CD38 monoklonal antikropp (t.ex. daratumumab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2 (se bilaga A).
• Ålder ≥ 18 år
• Alla laboratoriebedömningar för lämplighet bör utföras inom 21 dagar efter påbörjad protokollbehandling om inte annat anges.

• Mätbar sjukdom av multipelt myelom enligt definitionen av minst ett av följande (IgD och IgA med monoklonalt protein < 0,5 g/dL kan tillåtas efter diskussion med PI):

  • Monoklonalt serumprotein ≥ 0,5 g/dL (eller kvantitativt IgA ≥ 1 000 mg/dL), eller
  • ≥ 200 mg monoklonalt protein i urinen vid 24-timmars urinproteinelektrofores och/eller
  • Serumfri lätt kedja ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) och onormalt förhållande mellan serumfritt kappa och serumfritt kappa lätt kedja
• ANC ≥ 1000/μL. G-CSF är inte tillåtet inom 14 dagar efter screening.
• Trombocytantal ≥ 75 000/µL. Blodplättstransfusioner är inte tillåtna inom 7 dagar efter screening.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL. Transfusioner av röda blodkroppar är tillåtna för att uppfylla behörighetskriterierna.
• Beräknat kreatininclearance på ≥ 30 ml/min enligt Cockroft-Gaults ekvation.

• Tillräcklig leverfunktion, vilket framgår av vart och ett av följande:

  • Serumaspartattransaminas (ALAT) och/eller aspartattransaminas (ASAT) värden < 3 × institutionell övre normalgräns (ULN).
  • Serumbilirubinvärden < 1,5 mg/dL. Patienter med förhöjt bilirubin på grund av Gilberts syndrom kan tillåtas med PI-godkännande.
• Kan svälja kapslar hela (ixazomib kapslar ska inte krossas, lösas eller brytas).

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP)* måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmedel under hela studiebehandlingen med nivolumab och i fem månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Om de är i fertil ålder, gå med på att utöva två effektiva preventivmetoder samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till fem månader efter den sista dosen av studieläkemedlet ELLER gå med på att utöva sann avhållsamhet när det är i linje. med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.

  -- Kvinnor i fertil ålder är kvinnor som inte är postmenopausala på minst ett år och som inte är kirurgiskt sterila.

• Män som är sexuellt aktiva (även om de är kirurgiskt steriliserade, d.v.s. vasektomi) med WOBCP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmedel under hela studiebehandlingen med nivolumab och 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Gå överens om att utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och till och med 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller gå med på att utöva sann avhållsamhet när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
• Patienten har lämnat ett frivilligt, undertecknat skriftligt informerat samtycke innan någon studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvården utförs, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar deras framtida medicinska vård

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med ixazomib
• Tidigare behandling med någon anti-PD1-antikropp (t.ex. nivolumab, pembrolizumab) eller anti-PDL1-antikropp (t.ex. atezolizumab, avelumab, durvalumab)
• Deltagare som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) eller med monoklonala antikroppar 3 veckor av C1D1 eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare. Patienter kan ha fått dexametason inom 2 veckor före C1D1.
• Deltagande i andra kliniska prövningar, inklusive de med andra prövningsmedel, inom fem halveringstider före C1D1 och under hela prövningen. Tidigare behandling med ett prövningsmedel inom fem halveringstider före C1D1 kan tillåtas efter diskussion med PI.
• Samtidig användning av högdos kortikosteroider förutom kroniska steroider (maximal dos 10 mg/dag prednisonekvivalent) om de ges för andra störningar än myelom, t.ex. binjurebarksvikt, reumatoid artrit, etc.
• Kvinnliga patienter som ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden (inom 21 dagar efter C1D1).

• Tidigare maligniteter, andra än MM, om inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 3 år. Undantag inkluderar följande om patienten har genomgått fullständig resektion:

  • Basal- eller skivepitelcancer i huden
  • Karcinom in situ i livmoderhalsen
  • Duktalt karcinom in situ av bröstet
  • Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b)
• Patienter med annan malignitet som genomgår aktiv behandling med undantag för icke-melanom hudcancer eller in situ livmoderhalscancer.
• Patienter med plasmacellsleukemi, POEMS-syndrom eller amyloidos exkluderas från denna studie.
• HIV-infektion.
• Aktiv hepatit B-infektion eller aktiv hepatit C-infektion. Deltagare som har tidigare infektion med hepatit C och som har fått en antiviral behandling och inte visar något detekterbart viralt RNA under 6 månader före screening är berättigade.
• Perifer neuropati ≥ grad 2 trots stödjande terapi.
• Före allogen stamcellstransplantation inom fem år före studieregistrering. Patienter som har genomgått en allogen stamcellstransplantation inom fem år före studieregistreringen får delta så länge det inte finns några symtom på transplantat-mot-värdsjukdom.
• Patienten har en historia av betydande kardiovaskulära, neurologiska, endokrina, gastrointestinala, respiratoriska eller inflammatoriska sjukdomar som kan utesluta studiedeltagande, utgöra en onödig medicinsk risk eller störa tolkningen av studieresultaten, inklusive, men inte begränsat till, patienter med kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass 3 eller 4); instabil angina; hjärtarytmi; nyligen (inom de föregående 6 månaderna) hjärtinfarkt eller stroke; hypertoni som kräver > 2 mediciner för adekvat kontroll; diabetes mellitus med > 2 episoder av ketoacidos under de föregående 12 månaderna; eller kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) som kräver > 2 sjukhusvistelser under de föregående 12 månaderna.

3.2.15 Autoimmun sjukdom: patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symptomatisk sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus autoimmun pneumonit, autoimmun vaskulit (t.ex. Wegeners granulomatosis) och motorisk neuropati som anses ha autoimmunt ursprung (t.ex. Guillain-Barrés syndrom och myasthenia gravis). Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.

• Patienter med anamnes på interstitiell lungsjukdom och/eller pneumonit eller pulmonell hypertoni.
• Större operation inom 14 dagar före studieregistrering.
• Engagemang i centrala nervsystemet.
• Infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling eller annan allvarlig infektion inom 14 dagar före studieregistrering
• Systemisk behandling med starka CYP3A-inducerare (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller användning av johannesört inom 14 dagar före C1D1.
• Mottagande av ett levande eller försvagat vaccin inom 30 dagar efter C1D1.
• Alla allvarliga medicinska av psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
• Känd allergi mot alla studiemediciner, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel.