Nivolumab, ixazomib, cyklofosfamid og deksametason ved residiverende/refraktært myelom

Inklusjonskriterier:

• Tidligere behandlet residiverende og refraktært multippelt myelom i henhold til konsensuskriterier for International Myeloma Working Group (Rajkumar et al., 2011).
• Pasienter må ha mottatt minst tre tidligere behandlingslinjer, inkludert et immunmodulerende legemiddel (f. lenalidomid, pomalidomid), en proteasomhemmer (f.eks. bortezomib, carfilzomib) og anti-CD38 monoklonalt antistoff (f.eks. daratumumab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 (se vedlegg A).
• Alder ≥ 18 år
• Alle laboratorievurderinger for kvalifisering bør utføres innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling med mindre annet er spesifisert.

• Målbar sykdom av multippelt myelom som definert av minst ett av følgende (IgD og IgA med monoklonalt protein < 0,5 g/dL kan tillates etter diskusjon med PI):

  • Serum monoklonalt protein ≥ 0,5 g/dL (eller kvantitativ IgA ≥ 1000 mg/dL), eller
  • ≥ 200 mg monoklonalt protein i urinen ved 24-timers urinproteinelektroforese, og/eller
  • Serumfri lett kjede ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) og unormalt serumfri kappa til serumfri kappa lett kjedeforhold
• ANC ≥ 1000/μL. G-CSF er ikke tillatt innen 14 dager etter screening.
• Blodplateantall ≥ 75 000/µL. Blodplatetransfusjoner er ikke tillatt innen 7 dager etter screening.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL. Transfusjoner av røde blodlegemer er tillatt for å oppfylle kvalifikasjonskriteriene.
• Beregnet kreatininclearance på ≥ 30 ml/min i henhold til Cockroft-Gault-ligningen.

• Tilstrekkelig leverfunksjon, som fremgår av hvert av følgende:

  • Serum aspartat transaminase (ALT) og/eller aspartat transaminase (AST) verdier < 3 × den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN).
  • Serumbilirubinverdier < 1,5 mg/dL. Pasienter med forhøyet bilirubin på grunn av Gilberts syndrom kan tillates med PI-godkjenning.
• Kan svelge kapsler hele (ixazomib kapsler skal ikke knuses, løses opp eller brytes).

• Kvinner i fertil alder (WOCBP)* må godta å følge instruksjoner for prevensjonsmetoder under varigheten av studiebehandlingen med nivolumab og i fem måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder, samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til fem måneder etter siste dose av studiemedikamentet ELLER godta å praktisere ekte avholdenhet når det er i tråd. med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

  -- Kvinner i fertil alder er kvinner som ikke er postmenopausale på minst ett år og som ikke er kirurgisk sterile.

• Menn som er seksuelt aktive (selv om kirurgisk sterilisert, dvs. vasektomi) med WOBCP må godta å følge instruksjoner for prevensjonsmetoder under varigheten av studiebehandlingen med nivolumab og 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 7 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller godta å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Pasienten har gitt frivillig, signert skriftlig informert samtykke før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker deres fremtidige medisinske behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med ixazomib
• Tidligere behandling med et hvilket som helst anti-PD1-antistoff (f.eks. nivolumab, pembrolizumab) eller anti-PDL1-antistoff (f.eks. atezolizumab, avelumab, durvalumab)
• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) eller med monoklonale antistoffer 3 uker med C1D1 eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere. Pasienter kan ha fått deksametason innen 2 uker før C1D1.
• Deltakelse i andre kliniske studier, inkludert de med andre undersøkelsesmidler, innen fem halveringstider før C1D1 og gjennom hele varigheten av denne studien. Tidligere behandling med et undersøkelsesmiddel innen fem halveringstider før C1D1 kan tillates etter diskusjon med PI.
• Samtidig bruk av høydose kortikosteroider unntatt kroniske steroider (maksimal dose 10 mg/dag prednisonekvivalent) dersom de gis for andre lidelser enn myelom, f.eks. binyrebarksvikt, revmatoid artritt, etc.
• Kvinnelige pasienter som ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden (innen 21 dager etter C1D1).

• Tidligere maligniteter, andre enn MM, med mindre pasienten har vært fri for sykdommen i ≥ 3 år. Unntak inkluderer følgende hvis pasienten har gjennomgått fullstendig reseksjon:

  • Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
  • Karsinom in situ av livmorhalsen
  • Duktalt karsinom in situ av brystet
  • Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b)
• Pasienter med annen malignitet som gjennomgår aktiv behandling med unntak av ikke-melanom hudkreft eller in situ livmorhalskreft.
• Pasienter med plasmacelleleukemi, POEMS-syndrom eller amyloidose er ekskludert fra denne studien.
• HIV-infeksjon.
• Aktiv hepatitt B-infeksjon eller aktiv hepatitt C-infeksjon. Deltakere som tidligere har hatt hepatitt C-infeksjon og som har mottatt antiviral behandling og ikke viser noe påvisbart viralt RNA i 6 måneder før screening er kvalifisert.
• Perifer nevropati ≥ grad 2 til tross for støttebehandling.
• Forutgående allogen stamcelletransplantasjon innen fem år før studieregistrering. Pasienter som har hatt en allogen stamcelletransplantasjon innen fem år før studieregistrering kan delta så lenge det ikke er symptomer på graft versus host sykdom.
• Pasienten har en historie med betydelig kardiovaskulær, nevrologisk, endokrin, gastrointestinal, respiratorisk eller inflammatorisk sykdom som kan utelukke studiedeltakelse, utgjøre en utilbørlig medisinsk fare eller forstyrre tolkningen av studieresultatene, inkludert, men ikke begrenset til, pasienter med kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 eller 4); ustabil angina; hjertearytmi; nylig (i løpet av de foregående 6 månedene) hjerteinfarkt eller hjerneslag; hypertensjon som krever > 2 medisiner for tilstrekkelig kontroll; diabetes mellitus med > 2 episoder av ketoacidose i løpet av de foregående 12 månedene; eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som krever > 2 sykehusinnleggelser i løpet av de foregående 12 månedene.

3.2.15 Autoimmun sykdom: pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun pneumonitt, autoimmun vaskulitt (f.eks. Wegeners granulomatose) og motorisk nevropati som anses av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barré syndrom og myasthenia gravis). Pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.

• Pasienter med interstitiell lungesykdom og/eller pneumonitt eller pulmonal hypertensjon i anamnesen.
• Større operasjon innen 14 dager før studieregistrering.
• Sentralnervesystemets involvering.
• Infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før studieregistrering
• Systemisk behandling med sterke CYP3A-induktorer (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller bruk av johannesurt innen 14 dager før C1D1.
• Mottak av en levende eller svekket vaksine innen 30 dager etter C1D1.
• Enhver alvorlig medisinsk psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen.
• Kjent allergi mot alle studiemedisiner, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene av ethvert middel.