Niwolumab, iksazomib, cyklofosfamid i deksametazon w szpiczaku nawrotowym/opornym na leczenie

Kryteria przyjęcia:

• Wcześniej leczony nawrotowy i oporny na leczenie szpiczak mnogi zgodnie z uzgodnionymi kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (Rajkumar i in., 2011).
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej trzy linie leczenia, w tym lek immunomodulujący (np. lenalidomid, pomalidomid), inhibitor proteasomu (np. bortezomib, karfilzomib) i przeciwciało monoklonalne anty-CD38 (np. daratumumab)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (patrz Załącznik A).
• Wiek ≥ 18 lat
• Wszystkie oceny laboratoryjne kwalifikujące należy przeprowadzić w ciągu 21 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem, chyba że określono inaczej.

• Mierzalna choroba szpiczaka mnogiego zdefiniowana przez co najmniej jedno z poniższych kryteriów (IgD i IgA z białkiem monoklonalnym < 0,5 g/dl mogą być dopuszczone po omówieniu z PI):

  • Białko monoklonalne w surowicy ≥ 0,5 g/dl (lub ilościowe IgA ≥ 1000 mg/dl) lub
  • ≥ 200 mg białka monoklonalnego w moczu podczas 24-godzinnej elektroforezy białek w moczu i/lub
  • Wolny łańcuch lekki w surowicy ≥ 100 mg/l (10 mg/dl) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich kappa w surowicy do wolnych łańcuchów lekkich kappa w surowicy
• ANC ≥ 1000/μl. G-CSF nie jest dozwolone w ciągu 14 dni od badania przesiewowego.
• Liczba płytek krwi ≥ 75 000/µl. Transfuzje płytek krwi są niedozwolone w ciągu 7 dni od badania przesiewowego.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl. Transfuzje krwinek czerwonych są dozwolone, aby spełnić kryteria kwalifikacyjne.
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie z równaniem Cockrofta-Gaulta.

• Odpowiednia czynność wątroby, o czym świadczy każde z poniższych:

  • Wartości transaminazy asparaginianowej (ALT) i/lub transaminazy asparaginianowej (AST) w surowicy < 3 × górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
  • Stężenie bilirubiny w surowicy < 1,5 mg/dl. Pacjenci z podwyższoną bilirubiną spowodowaną zespołem Gilberta mogą zostać dopuszczeni do zabiegu za zgodą PI.
• Możliwość połykania kapsułek w całości (kapsułek iksazomibu nie należy kruszyć, rozpuszczać ani łamać).

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)* muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i przez pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB zgodzą się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

  -- Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie są po menopauzie przez co najmniej jeden rok i które nie są sterylne chirurgicznie.

• Aktywni seksualnie mężczyźni (nawet po sterylizacji chirurgicznej, tj. po wazektomii) z WOBCP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Zgódź się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanego leku i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.
• Pacjent wyraził dobrowolną, podpisaną świadomą zgodę na piśmie przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że pacjent może wycofać zgodę w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia iksazomibem
• Wcześniejsza terapia jakimkolwiek przeciwciałem anty-PD1 (np. niwolumab, pembrolizumab) lub przeciwciało anty-PDL1 (np. atezolizumab, awelumab, durwalumab)
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C) lub z przeciwciałami monoklonalnymi 3 tygodnie od C1D1 lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej. Pacjenci mogli otrzymać deksametazon w ciągu 2 tygodni przed C1D1.
• Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi lekami, w ciągu pięciu okresów półtrwania przed C1D1 i przez cały czas trwania tego badania. Wcześniejsze leczenie badanym środkiem w ciągu pięciu okresów półtrwania przed C1D1 może być dozwolone po omówieniu z lekarzem prowadzącym.
• Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w dużych dawkach, z wyjątkiem steroidów przewlekle (maksymalna dawka równoważna 10 mg prednizonu na dobę), jeśli są one stosowane w chorobach innych niż szpiczak, np. niedoczynność kory nadnerczy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.
• Pacjentki karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego (w ciągu 21 dni od C1D1).

• Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych innych niż MM, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata. Wyjątki obejmują następujące sytuacje, gdy pacjent przeszedł całkowitą resekcję:

  • Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
  • Rak in situ szyjki macicy
  • Rak przewodowy in situ piersi
  • Przypadkowe wykrycie histologiczne raka prostaty (T1a lub T1b)
• Pacjenci z innym nowotworem złośliwym poddawani aktywnemu leczeniu, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy in situ.
• Pacjenci z białaczką plazmocytową, zespołem POEMS lub amyloidozą są wykluczeni z tego badania.
• Zakażenie wirusem HIV.
• Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C. Kwalifikują się uczestnicy, którzy mieli wcześniej zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C i którzy otrzymali leczenie przeciwwirusowe i nie wykazali wykrywalnego wirusowego RNA przez 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Neuropatia obwodowa ≥ 2. stopnia pomimo leczenia wspomagającego.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu pięciu lat przed rejestracją badania. Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu pięciu lat przed rejestracją badania, mogą brać w nim udział, o ile nie występują objawy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.
• Pacjent ma w wywiadzie poważne choroby sercowo-naczyniowe, neurologiczne, endokrynologiczne, żołądkowo-jelitowe, oddechowe lub zapalne, które mogą uniemożliwić udział w badaniu, stanowić nadmierne zagrożenie medyczne lub zakłócać interpretację wyników badania, w tym między innymi pacjenci z zastoinowa niewydolność serca (klasa 3 lub 4 według New York Heart Association [NYHA]); niestabilna dusznica bolesna; arytmia serca; niedawny (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu; nadciśnienie wymagające > 2 leków do odpowiedniej kontroli; cukrzyca z > 2 epizodami kwasicy ketonowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy; lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) wymagająca > 2 hospitalizacji w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

3.2.15 Choroby autoimmunologiczne: pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobami objawowymi w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy autoimmunologiczne zapalenie płuc, autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera) i neuropatia ruchowa uważana za pochodzenia autoimmunologicznego (np. zespół Guillain-Barré i myasthenia gravis). Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zakwalifikowani.

• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc i (lub) zapaleniem płuc w wywiadzie lub nadciśnieniem płucnym.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją badania.
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.
• Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed rejestracją do badania
• Leczenie ogólnoustrojowe silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie ziela dziurawca w ciągu 14 dni przed C1D1.
• Otrzymanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od C1D1.
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiczna, która w opinii badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
• Znana alergia na jakiekolwiek badane leki, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka.