メラノーマにおけるニボルマブとの併用における PVSRIPO (PPD1)

包含基準:

1. -生検前の血清抗ポリオウイルス抗体価が陽性。
2. -患者は、治験薬の投与の少なくとも1週間前に、三価不活化IPOL™（Sanofi-Pasteur）による追加免疫を受けている必要があります。
3. -患者は組織学的に証明された切除不能な黒色腫、ステージIIIB、IIIC、IIID、またはステージIVを持っている必要があります（AJCCバージョン8のステージングは​​、胸部、腹部、骨盤のCT、および/または全身PETスキャンによって決定されるように、患者の医療記録に記録する必要があります、および治験薬投与前4週間以内の脳のMRI)。
4. 患者は、免疫チェックポイント阻害剤（例、抗 PD-1、イピリムマブ、または抗 PD-1 とイピリムマブ）を含む 1 つの以前の全身療法の 1 つ以上のラインの後に進行している必要があります。 BRAF V600 変異陽性の場合は、BRAF 阻害剤または BRAF 阻害剤と MEK 阻害剤の併用後。 -患者は、全身療法の最終投与が、この研究の同意に署名する前の9か月以内である必要があります。 アジュバント設定で治療され、再発を発症する患者も許可されます。
5. コホート 1 には、PD-1 療法の開始から 3 か月以内に進行した 15 人の患者 (一次耐性) が含まれ、コホート 2 は、PD-1 療法の少なくとも 3 か月後に進行した患者になります。
6. -患者は18歳以上でなければなりません。
7. -患者のECOG / Zubrodステータスが0〜1である必要があります。
8. 患者の疾患は、iRECIST 基準で定義されているように、ノギスまたは放射線学的方法によって 2 次元的に測定可能でなければなりません。 標的病変の直径の合計は、少なくとも 10 mm である必要があります。
9. -少なくとも1つの注射可能な皮膚、皮下、または結節性メラノーマ病変の最長直径が10 mm以上、または合計で最長直径が10 mm以上の複数の注射可能なメラノーマ病変。
10. -血清乳酸脱水素酵素（LDH）レベルが正常上限（ULN）の1.5倍未満。

11. -患者は、以下によって評価されるように、適切な骨髄、肝臓、および腎機能を持っている必要があります。

    1. -ヘモグロビン≥9.0 g / dl、患者はこの基準を満たすために輸血することができます
    2. リンパ球数 ≥ 0.5 x 109/L (500 µL)
    3. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500 µL)
    4. -輸血なしで血小板数が100 x 109 / L（100,000 µL）以上
    5. AST、ALT、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)。 ただし、次の例外があります。

    私。肝転移が記録されている患者：AST および ALT ≤ 5 x ULN ii. 肝臓または骨転移が記録されている患者：ALP ≤ 5 x ULN f. -血清ビリルビン≤1.5 x ULN、次の例外：i。 -既知のギルバート病の患者：血清ビリルビンレベル≤3 x ULN g。 血清クレアチニン≤1.5 x ULN h. 血清アルブミン≧25 g/L (2.5 g/dL) i. -抗凝固療法を受けていない患者の場合：INRまたはaPTT≤1.5 x ULN

12. 治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：安定した抗凝固療法。
13. -患者の平均余命は6か月以上でなければなりません。
14. -患者は、登録および研究関連の手続きの前に、署名および日付を記入した書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。
15. 英語を読んで理解する能力と、紙および電子的な調査評価を完了する能力。
16. -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守する能力。

17. 妊娠可能な女性の場合：

    1. -禁欲を維持する（異性愛者の性交を控える）、または治療期間中および研究治療の最後の投与後5か月間、失敗率が1％未満の避妊方法を使用することに同意する。 注：女性は、初経後であり、閉経後の状態に達していない場合（閉経以外の原因が特定されていない無月経が 12 か月以上連続している場合）、不妊手術（卵巣の除去）を受けていない場合、出産の可能性があると見なされます。および/または子宮)。

    私。失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅製子宮内避妊器具が含まれます。

    ii. 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

18. 男性用：

    a.以下に定義されているように、禁欲（異性間性交を控える）またはコンドームを使用することに同意し、精子提供を控えることに同意する： i. 出産の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーと一緒にいる男性は、胚の露出を避けるために、治療期間中および研究治療の最後の投与後7か月間、禁欲を続けるかコンドームを使用する必要があります。 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。

ii. 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

除外基準:

1. -症候性、未治療、または活発に進行中のCNS転移。 CNS 病変の治療歴のある患者は、次の基準がすべて満たされている場合に適格です。

   1. -患者は、研究治療の開始前の7日以内に定位放射線療法または研究治療の開始前の14日以内に全脳放射線療法を受けていません。
   2. 患者は、CNS疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としていません。 安定した用量での抗けいれん療法が許可されています。
   3. スクリーニングで新たに検出されたCNS転移を有する無症候性の患者は、放射線療法または手術を受けた後に研究に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はありません。
2. 軟髄膜疾患の病歴。

3. コントロールされていない腫瘍関連の痛み。 鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません。

   1. 緩和放射線療法の影響を受けやすい症候性病変（例：骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 最低限必要な回復期間はありません。
   2. さらなる成長に伴う機能障害または難治性の疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性の転移性病変 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、適切な場合、登録前に局所領域療法を検討する必要があります。

4. コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要な場合 (月に 1 回またはそれ以上)。

   a.留置カテーテル（PleurX®など）を使用している患者は許可されます。

5. -制御されていないまたは症候性の高カルシウム血症（> 1.5 mmol / Lイオン化カルシウムまたはカルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）。

6. -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または次の例外を除く多発性硬化症:

   1. 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを服用している患者は、研究に適格です。
   2. インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。
   3. 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

   私。発疹は、体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります ii. 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみを必要とする ｉｉｉ． -ソラレンと紫外線A放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が過去12か月以内に発生していない

7. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。

   a. -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。

8. 陽性のHIV検査の歴史

9. -既知の活動性B型肝炎ウイルス（HBV）感染（慢性または急性）。

   a. HBsAg検査が陰性で、B型肝炎コア抗体（HBcAb）検査が陽性である患者は、研究に適格です。

10. -既知の活動性C型肝炎ウイルス（HCV）感染。

    a. -潜在的な被験者がHCV抗体検査陽性の病歴を持っているが、HCV RNA検査が陰性である場合、被験者は研究に適格である可能性があります

11. 活動性結核
12. -ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または研究開始前3か月以内の脳血管障害などの重大な心血管疾患 治療、不安定な不整脈、または不安定な狭心症。
13. -研究治療の開始前4週間以内の診断以外の主要な外科的処置、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。
14. -スクリーニング前の5年以内の他の悪性腫瘍の病歴、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除く（例：5年OSが> 90％）、適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、非メラノーマ皮膚がん、限局性前立腺がん、非浸潤性乳管がん、またはステージ I の子宮がん。
15. -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
16. -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療（注：予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）を受けている患者）は研究に適格です）。
17. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります。
18. -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
19. -試験治療の開始前4週間以内の弱毒化生ワクチンによる治療、または試験期間中またはニボルマブの最終投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予想される。
20. -研究治療の開始前15日以内の治験療法による治療
21. -全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）による4週間以内の治療または薬物の5半減期（いずれか長い方）開始前の研究治療。

22. -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療 研究治療の開始前2週間以内、または全身免疫抑制薬の必要性が予想される以下の例外を除いて、研究の過程：

    1. 急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、治験責任医師の承認が得られた後の研究に適格です。 ただし、研究の過程で、irAE、副腎機能不全の治療に使用される場合、またはプレドニゾン ≤ 10 mg または同等の用量で投与される場合、コルチコステロイドの使用は許可されます。
    2. ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。
23. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。
24. -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはニボルマブ製剤の成分に対する既知の過敏症。
25. -妊娠中または授乳中、または研究中または研究治療の最後の投与後5か月以内に妊娠する予定。
26. 妊娠の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前24時間以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならず、その後治療期間中4週間ごとに陰性でなければなりません。
27. ヒト血清アルブミンアレルギーの患者。
28. -PV感染による神経学的合併症の既往歴のある患者。
29. -PD-1療法を受けている間に、以前に重篤な免疫関連の有害事象の病歴がある患者。
30. 抗破傷風トキソイドIgGが検出されない患者
31. 無ガンマグロブリン血症の既往歴のある患者
32. ステロイドミオパチーが悪化している患者（両側の近位筋の筋力低下が徐々に進行し、近位筋群の萎縮がみられる病歴。
33. -以前の同種幹細胞移植
34. インフォームドコンセントの提供を危うくする可能性がある、または研究のコンプライアンスを妨げる可能性のある精神的状態または能力の低下; -治験責任医師の意見では、ニボルマブの投与を危険にする、または頻繁な下痢に関連する状態など、AEの解釈を曖昧にする、潜在的な医学的または精神的状態
35. 囚人、または強制拘留されている対象。
36. 英語でのコミュニケーションができない。