PVSRIPO в комбинации с ниволумабом при меланоме (PPD1)

Критерии включения:

1. Положительный титр сывороточных антиполиовирусных антител перед биопсией.
2. Пациент должен был пройти повторную иммунизацию трехвалентным инактивированным IPOL™ (Sanofi-Pasteur) по крайней мере за 1 неделю до введения исследуемого агента.
3. У пациента должна быть гистологически подтвержденная нерезектабельная меланома, стадия IIIB, IIIC, IIID или стадия IV (стадия AJCC версии 8 должна быть задокументирована в медицинской карте пациента, как определено с помощью КТ грудной клетки, брюшной полости и таза и / или ПЭТ всего тела. и МРТ головного мозга в течение 4 недель до введения исследуемого препарата).
4. Пациенты должны иметь прогрессирование после ≥1 линии одной предшествующей системной терапии, включая ингибитор контрольных точек иммунного ответа (например, анти-PD-1, ипилимумаб или анти-PD-1 плюс ипилимумаб); и если мутация BRAF V600 является положительной, после ингибитора BRAF или ингибитора BRAF в комбинации с ингибитором MEK. Последняя доза системной терапии должна быть получена в течение 9 месяцев до подписания согласия на участие в данном исследовании. Пациенты, получающие адъювантное лечение и у которых развивается рецидив, также допускаются.
5. Когорта 1 будет включать 15 пациентов, у которых прогрессирование произошло в течение 3 месяцев (первичная резистентность) после начала терапии PD-1, а когорта 2 будет состоять из пациентов, у которых прогрессирование произошло по крайней мере через 3 месяца терапии PD-1.
6. Возраст пациента должен быть ≥18 лет.
7. Пациент должен иметь статус ECOG/Zubrod 0-1.
8. Заболевание пациента должно быть двумерно измерено штангенциркулем или радиологическим методом, как определено в критериях iRECIST. Сумма диаметров целевых поражений должна быть не менее 10 мм.
9. По крайней мере 1 инъекционное кожное, подкожное или узловое меланомное поражение ≥ 10 мм в наибольшем диаметре или множественные инъекционные меланомные поражения, которые в совокупности имеют наибольший диаметр ≥ 10 мм.
10. Уровни сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) менее чем в 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН).

11. У пациента должна быть адекватная функция костного мозга, печени и почек, оцениваемая по следующим параметрам:

    1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этим критериям
    2. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л (500 мкл)
    3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (1500 мкл)
    4. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (100 000 мкл) без переливания
    5. АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН), за следующими исключениями:

    я. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН ii. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5 x ВГН f. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН, за следующим исключением: i. Пациенты с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN g. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ч. Альбумин сыворотки ≥ 25 г/л (2,5 г/дл) i. Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН

12. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии.
13. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть > 6 месяцев.
14. Пациент должен предоставить подписанное и датированное письменное информированное согласие до регистрации и любых процедур, связанных с исследованием.
15. Умение читать и понимать по-английски, а также способность заполнять бумажные и электронные тесты.
16. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.

17. Для женщин детородного возраста:

    1. Согласие оставаться воздержанным (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников). и/или матки).

    я. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.

    II. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

18. Для мужчин:

    а. Согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: i. С партнершами детородного возраста или беременными женщинами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.

II. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Симптоматические, нелеченые или активно прогрессирующие метастазы в ЦНС. Пациенты с историей леченных поражений ЦНС имеют право на участие, при условии, что соблюдены все следующие критерии:

   1. Пациент не получал стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней до начала исследуемого лечения или лучевую терапию всего мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
   2. У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе.
   3. Бессимптомные пациенты с впервые обнаруженными при скрининге метастазами в ЦНС имеют право на участие в исследовании после лучевой терапии или хирургического вмешательства, при этом нет необходимости повторять скрининговое сканирование головного мозга.
2. Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.

3. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.

   1. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.
   2. Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.

4. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще).

   а. Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).

5. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или кальция > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН).

6. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз со следующими исключениями:

   1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
   3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

   я. Сыпь должна покрывать < 10% площади поверхности тела ii. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности iii. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

7. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

   а. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).

8. История положительного теста на ВИЧ

9. Известная активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) (хроническая или острая).

   а. Пациенты, у которых был отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb), имеют право на участие в исследовании.

10. Известная активная инфекция вируса гепатита С (ВГС).

    а. Если потенциальные субъекты имеют в анамнезе положительный результат теста на антитела к ВГС, но отрицательный результат теста на РНК ВГС, субъект может быть допущен к участию в исследовании.

11. Активный туберкулез
12. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
13. Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
14. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований в течение 5 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, не- меланома, рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
15. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
16. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (примечание: пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании).
17. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
18. Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
19. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине в ходе исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы ниволумаба.
20. Лечение исследуемой терапией в течение 15 дней до начала исследуемого лечения
21. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

22. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время течение обучения, за следующими исключениями:

    1. Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения разрешения главного исследователя. Тем не менее, в ходе исследования разрешено использование кортикостероидов, если они используются для лечения ИРНР, надпочечниковой недостаточности или если они назначаются в дозах преднизолона ≤ 10 мг в день или в эквиваленте.
    2. Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
23. Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
24. Известная гиперчувствительность к продуктам из клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата ниволумаб.
25. Беременные или кормящие грудью, или намеревающиеся забеременеть во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
26. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 24 часов до первоначального введения исследуемого препарата, а затем каждые 4 недели в течение периода лечения.
27. Пациенты с аллергией на сывороточный альбумин человека.
28. Пациенты с предшествующей историей неврологических осложнений из-за инфекции PV.
29. Пациенты с предшествующими серьезными нежелательными явлениями, связанными с иммунитетом, во время лечения PD-1.
30. Пациенты с неопределяемым антистолбнячным анатоксином IgG
31. Пациенты с известной историей агаммаглобулинемии
32. Пациенты с ухудшением стероидной миопатии (в анамнезе постепенное прогрессирование двусторонней слабости проксимальных мышц и атрофии проксимальных групп мышц.
33. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток
34. Психиатрические состояния или снижение дееспособности, которые могут поставить под угрозу предоставление информированного согласия или помешать соблюдению режима исследования; любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение ниволумаба опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей
35. Заключенные или субъекты, подлежащие принудительному задержанию.
36. Неумение общаться на английском языке.